臺灣經驗：Echinocandin 作為 HIV 患者感染肺囊蟲肺炎 (PJP) 的替代治療

在臺灣，卡氏肺囊蟲肺炎 (PJP) 患者在第一線藥物 Baktar (trimethoprim-sulfamethoxazole) 治療失敗後，其他替代選擇用藥往往不易取得。大約三年前，也曾與朋友討論過 echinocandins 這類藥物作為替代或救援治療的可能性。

其學理的機轉是 Pneumocystis jirovecii 的細胞壁上同樣有 beta-1,3-D-glucan 這個 target 可以被 echinocandins 類藥物攻擊，而早年也有零星的 case report 與 case series 指出，在血液腫瘤科病人或是移植病人，在 Baktar 治療失敗後，以 caspofungin 作為替代治療成功的經驗。

那麼，當 PJP 侵襲的對象換成是 HIV 感染者，且其無法耐受 Baktar，或是對 Baktar 治療反應不佳時，我們是否能用 echinocandins 作為救援治療呢？之前相關的實證資料並不多，而最近，臺灣 HIV 研究團隊在 AIDS journal 發表了在台灣的研究成果：

▲ 研究設計：multi-center, retrospective cohort study

▲ 研究對象：2013/08 - 2018/04 期間，HIV 感染者，併有 PJP 感染，因對 Baktar 有使用禁忌、無法耐受、效果不彰而使用 echinocandins >48 h 者。

該研究共收納 34 人，其中 2 人因對 Baktar 有使用禁忌故未曾接受 Baktar 治療，餘下的 32 人有 6 位繼續併用 Baktar，5 位併用 clindamycin and/or dapsone，剩下 21 位則使用 echinocandins monotherapy。

▲ 受試者資料：
☞ median CD4: 27 cells/mm^3 (我想寫個慘字..)
☞ median plasma HIV viral load: 5.2 log10 copies/mL
☞ 多數為 moderate-to-severe PJP (24/34, 70.6%)
☞ Echinocandins 使用分布：anidulafungin (61.8%), caspofungin (20.6%), and micafungin (11.8%).
☞ 在轉換成 echinocandins 前暴露 Baktar 的中位數：9.0 days

▲ 治療成效：
☞ All cause mortality: 7/24 (20.6%)
☞ PJP-related in-hospital mortality: 5/34 (14.7%)
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☞ All cause mortality in mild PJP: 0%
☞ All cause mortality in moderate-severe PJP: 7/24 (29%)
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☞ 對第一線 Baktar 治療無效者，其死亡率會比經 Baktar 治療有效者還高，但未達顯著差異 (44.4% vs. 12.0%; HR, 4.25; 95% CI 0.95-19.01; p=0.06)，我想這有可能是 sample size 的關係~
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☞ Echnocandins monotherapy 組於 in-hospital mortality rate 與 echinocandins + Baktar 組並無顯著差異 (17.4% vs. 16.7%)。
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☞ Echinocandins 的安全性佳，僅有一位使用 caspofungin 者因懷疑肝炎而停止使用，並在轉用 anidulafungin 後肝功能得到改善。

一直以來，Baktar 累積了非常多的資料，讓它在治療 PJP 具有無可撼動的首選地位，當然這篇研究也不是拿來 echinocandin 來挑戰 Baktar 的。

這篇研究雖然囿於 sample size 不大，而且是 retrospective cohort study （基於 HIV 病人並不容易收案，能跨院收納到這樣的人數實屬不易），但有了這些珍貴的本土資料，相信會讓許多臨床照護者更有信心的使用這些 candin 來作為 HIV/PJP infection 的替代選擇，嘗試為病人多爭取一些治療機會。

謝謝研究團隊~

Reference: Echinocandins as alternative treatment for HIV-infected patients with Pneumocystis pneumonia
doi: 10.1097/QAD.0000000000002207

Baktar 治療 PJP 失敗後

你... 還願意換 echinocandin 嗎？

#滅PJP #沒有禁語 #貼一張保平安

愛滋病藥師持續教育：課堂補充教材

此文為亞東紀念醫院 HIV 藥注意照護團隊，張小風藥師與林明燊藥師設計，主要用於輔助持續教育時的課堂補充教材。

（Last updated: Aug 28, 2018 AM）

關於愛滋病及愛滋病毒，是什麼？能吃嗎？我們可以藉由 Una Who 的超棒棒影片來暖身一下（也別忘了幫 Una Who 按個讚唷）

愛滋病大補帖 ( 上 ) - 是什麼 ? 能吃嗎 ? 好多迷思思呀 ~ ( 有字幕呦 ! )




愛滋病大補帖 ( 下 ) - 「人家跟同性戀的關係絕對不是你們想的釀 ~」(有字幕呦！)




相信看完這兩段精美的影片後，不但增加了對於這個疾病的認知，某種程度上，是不是也讓我們重新思考了對於這些感染者的眼光，是不是可以換個角度再想想呢？

好唷，我們繼續看下去~


1982｜美國 CDC 正式使用「愛滋病 (AIDS)」稱呼第一例確診病患 

1987｜第一個抗反轉錄病毒藥物 - zidovudine [ZDV，又名 azidothymidine (AZT)] 被核准上市，當時要每 4 個小時吃一次，每次吃 4 粒，一年花費將近 1 萬美金，非常昂貴。

2014年上映的《藥命俱樂部 (Dallas Buyers Club)》，是一部描述當時達拉斯的感染者，努力找出救方以求活下去的故事。該片獲得奧斯卡最佳男主角與最佳男配角獎。

1988｜這一年，世界衛生組織將每年的 12 月 1 日定為世界愛滋日
　　　 然而，沈重的藥費和社會異樣眼光，依然壓的感染者喘不過氣...

《BPM (Beats per Minute)》是 2017 年上映的電影，劇情描述法國巴黎愛滋平權組織 (ACT UP) 為感染者爭取愛滋解藥的故事，該片榮獲坎城影展評審團大獎

1996｜何大一博士 (David Da-i Ho, M.D.) 提出雞尾酒療法（又名高效能抗反轉錄病毒療法 "highly active antiretroviral therapy; HAART"），嘗試以不同機轉的抗反轉錄病毒藥物彼此搭配，藉以持續且成功的壓制病毒。這個概念在於溫哥華舉辦的第 11 屆世界愛滋病大會公布的研究內容獲得進一步的證實，該研究成果翌年登載於 NEJM (Gulick RM, et al. N Engl J Med. 1997 Sep 11;337(11):734-9)，奠基了此後 20 年的核心治療概念。

爾後，越來越多不同機轉的抗反轉錄病毒藥陸續問世

2006｜SMART study 開釋：無論感染者的 CD4 數值回升到何種程度，都應該持續接受 HAART 治療，不應間歇停藥。

同年，全世界第一個一天只需服用一次的單藥錠 (single-tablet regimen; STR) 被核准上市：亞翠佩 Atripla (tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine/efavirenz)。STR的問世，讓感染者的服藥順從性變好，疾病控制可望更佳，醫師處方也變得比較簡單便捷，而藥師也終於可以不用像花木蘭一樣東取一瓶西拿一盒啦！

2010｜我們除了儘快治療感染者之外，我們還能使用暴露前預防 (pre-exposure prophylaxis; PrEP) 對高風險者進行預防，減低 HIV 的傳播

2014｜UNAIDS 訂下 90-90-90 的目標，力求消滅愛滋病！

• 第一個 90：所有的感染者中，有 90% 獲得診斷
• 第二個 90：所有被診斷的感染者，有 90% 獲得藥物治療
• 第三個 90：所有被治療的感染者，有 90% 成功壓制病毒（血中病毒量極低）

在政府、醫療團隊與民間團體的多方努力下，截至 2018 年三月，我們達到 79-87-90 囉！讓我們繼續努力！

在減低 HIV 傳播的公衛防疫上，最大的破口便是尚未被納入醫療系統照護的感染者，另一方面，若是我們能有效的治療感染者，那麼我們就能「預防」進一步 HIV 的傳播。因此對於 HIV 來說，治療即是有效的預防 (treatment as prevention; TasP)。

2014｜PARTNER study 證實 U = U 的概念：當感染者受到妥善的治療且血中病毒量被壓制至測不到時 = 沒有傳染能力，即是 Undetectable = Untransmittable 。

" 2018 世界愛滋大會 PARTNER study 發表後續的追蹤結果：只要感染者的病毒量被藥物完全壓制 (undetectable)，在 76,991 次「未保護」之性行為後，血清相異伴侶受感染的人數為：零！ ☞ 再度證實：病毒完全壓制 = 不會傳染 (undetectable = untransmittable)，it's science~"

2015｜INSIGHT START study：無論感染者的起始 CD4 數值高低，都不應延後給藥治療！

2016｜隨著藥物與醫療水準的進步，感染者的預期餘命與未感染者的差別並不大。然而，這也代表年齡與衰老、共病與多重用藥的問題，會是感染者與醫療團隊必須要共同面對的挑戰。 

藥師能在評估藥物交互作用方面，提供重要的資訊與建議，以下是好用的資料庫。 

• 歐洲愛滋病學會 (EACS)  *mobile app
• Liverpool HIV drug interaction checker  *mobile app
• [$] IBM Micromedex, drug information checker  *mobile app
• [$] 熱病 Sanford Guide  *mobile app

2017｜臺灣疾管署陸續將亞翠佩 (Atripla)、康普萊 (Complera)、三恩美 (Triumeq) 與捷扶康 (Genvoya) 新增為治療 HIV 感染者的第一線推薦處方，單藥錠 (STR) 成為治療主流。 

趁現在只有四個主流複方，讓我們好好瞭解他們的特性吧！

臺灣的 HIV 歷史也很值得一聊，特別是澎湖輸血病童遭排擠事件...

「老師！我想一個人到樹下吃飯，因為我害怕同學們看到我害怕的樣子…」這是一個年僅10歲的孩子，因為疾病遭受到媒體曝光，寧願選擇孤獨，默默承受這社會原本不該有的壓力。 

1994 年 8 月 24 日，在當事人及其家屬皆不知情下，一則新聞引起當地民眾恐慌。而記者一面在媒體提醒「愛滋兒可能在澎湖曝光，病家恐遭二度傷害」(民生報 8/25)，一面拼命挖新聞。隔日，衛生署召開記者會，詳細交代當事人如何因車禍輸血而感染愛滋，只差沒有指名道姓、公開校名。開學後，當地部分學童家長透過民代，向教育部陳情要求隔離患者，經過希望工作坊呼籲正視愛滋人權與教育後，患者回校上課。

曝光後不到一個月，班上同學全轉走，整間教室只剩老師與愛滋兒二人，他因此就待在家中，校方曾想為他安排家教，但沒有老師願意去愛滋兒家裡，後來經過澎湖縣政府邀請師生、家長、當地民眾舉辦座談會，挨家挨戶溝通、宣導，這名學童後來能與其他同學一起上學，進一步了解吃飯、上課、不會感染愛滋，同學和朋友都一直陪著他，最後澎湖愛滋兒順利完成高職學業。

【愛滋感染數新低 10年來首見反轉】衛福部疾病管制署統計，今年截至7月底止，國內愛滋新增通報感染人數為1156人，較去年同期大幅減少401人，也是2012年以來同期新低；該署估計，今年新增感染者人數應不超過2100人，可望是近10年來新增愛滋感染人數首度出現降低。疾管署組長黃彥芳指出，今年至7月底止，愛滋新增人數與去年同期相比下降26％，但15至34歲年輕族群仍佔7成。七夕情人節即將到來，提醒民眾嘿咻後別忘做愛滋篩檢。疾管署副署長羅一鈞說，目前愛滋疫情是2012年以來同期最低，各年齡層人數都下降，可望出現10年來首度疫情反轉，歸功於治療團隊與民間團體努力。愛滋感染者經規律服藥治療，高達9成都測不到病毒，也幾乎不具傳染力，因此廣泛篩檢並讓更多感染者穩定治療，是降低疫情的關鍵。（江慧珺／台北報導）

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藥師是愛滋照護團隊中不可或缺的夥伴

在亞東紀念醫院，感染科醫師、個管師和藥師組成了 HIV 藥注意團隊，我們一起為 AIDS care 而努力著。

未來，有僅需數週肌肉注射一次的長效劑型以及其他新藥陸續問世，雖然他們可能不會那麼快進入到臺灣的市場中，但我們可以運用現有藥物及資源，並提供藥學知識、親切衛教，一起把病人照顧好唷~ 我們一起加油吧！

淺談 linezolid (Zyvox)

感謝加護病房查房日誌學長的點檯 (咦)，讓我有機會完成這篇小筆記與大家分享

關於 Linezolid (Zyvox) 的資訊，學長描述的相當詳盡，以下謹補充一點資訊：

【抗菌範圍】
Linezolid 是革蘭氏陽性球菌 (Gram positive coccus; GPC) 專武，對於 MSSA, MRSA, Enterococcus spices 殺菌速度同樣威猛且快速，另一方面，對於 Streptococcus pneumoniae (PSSP, PISP, PRSP) 都有非常好的效果。

另一方面，對於拿 linezolid monotherapy 來治療 MDR TB，南韓在這方面可以說是有相當虔誠的信仰。


【穿透能力 / 治療效果】
Linezolid 在肺泡組織、皮膚軟組織、骨骼等部位的穿透能力極佳，在關節腔的穿透力也不錯，因此對皮膚軟組織感染、肺炎、骨髓炎有很好的治療效果。特別是在肺炎，自從 2016 年健保放寬 linezolid 在肺炎的適應症，使其在某些狀況可以作為 MRSA pneumonia 的第一線治療，確實嘉惠了不少病人。

Linezolid 於下列適應症雖然是 off-label use，但仍有 guideline 推薦使用，如導管相關之MRSA/VRE 菌血症 (bacteremia)(IDSA, 2009)、心內膜炎 (infective endocarditis)(AHA guideline)。

Linezolid 在 CNS 的濃度不高 (CSF/blood penetration ratio: 60-70%)，但它在 CNS 的半衰期也比較長一些 (19.1 h vs. 6.5 h)[1]，再加上過去有許多在 S. aureus 或 Enterococcus 中樞感染治療成功的案例，因此 IDSA 2017 healthcare-associated ventriculitis & meningitis guideline 將 linezolid 擺在當 beta-lactam 或 vancomycin 無法使用或治療失敗時之替代用藥 [2]。

Linezolid 被認為是 time dependent 的制菌性抗生素，但亦有專家認為它與 glycopeptide 都算是 AUC/MIC 越高抗菌能力越強的 type III antibacterial model。此外，linezolid 的血中濃度相當多樣化，無論是 peak or trough level，目前都被認為與治療效果沒有直接關係 [3]。


【副作用 / 劑量】
學長講得很清楚了，這邊不多贅言，附上一張之前做的小表格供參。



【交互作用】
Linezolid 具有 MAO inhibition 的特性，會大幅度的抑制腦內 monoamine 的代謝 (epinephrine, serotonin, dopamine)，因此若與 tryptophan 及部分藥物併用，可能會增加 serotonin syndrome 或hypertensive crisis，過往有許多致死案例，不可不慎！

一般建議，若 linezolid 與這些具有交互作用的藥物併用，需要錯開前、後14天。

以下為常見與 linezolid 為絕對禁忌交互作用等級的藥物：

• Antidepressants: SSRI, SNRI, SARI (trazodone), NDRI (bupropion), TCA, TeCA 
• 5-HT1 receptor agonist (-triptans), buspirone, cyproheptadine 
• Narcotics: meperidine (Demerol), codeine, tramadol, 
• COMT inhibitor, MAOi, carbamazepine, methyldopa, levodopa, pseudoephedrine, methylphenidate 

基於過往的許多案例，我們心中要上述這些致死率不容忽視的交互作用報有絕對的敬畏。而去年一篇由三位 PharmD 發表的 retrospective case-control cohort study，提供了我們另一個層面的資訊：「 "linezolid monotherapy 組 (N=261)" 對比 "linezolid 合併 SSRI or SNRI 組 (N=87)"，各有1位患者發生 serotonin syndrome，其發生率於兩組之間沒有顯著差異 (0.4% vs. 1.1%; p = 0.438; RR, 3.00; 95% CI, 0.19-47.45)，而這2名出現 serotonin syndrome 的 case在停藥後，也都逐漸恢復正常」[4]。

我們臨床上遇到的往往是在經驗性抗生素治療失敗後轉用 linezolid，在 stat 已經催下去的時候，我們根本來不及停用這些交互作用等級為 contraindication 的藥物，更遑論錯開 14 天了，花朽唉度？

本魯藥師目前的做法是會先告知臨床醫師這個交互作用的嚴重性，並盡可能的抽換這些藥物，若無法避開必須併用，也請謹慎監測相關生命徵象，一旦懷疑患者出現 serotonin syndrome 或是 hypertensive crisis，請即刻停止 linezolid。如果天公伯保庇安然無事，也請記得在 linezolid 治療結束 14 天後換回他原本使用的藥品。

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Bonus － Serotonin syndrome 小故事：

在美國，因住院醫師高工時而疏於注意到這個致命的交互作用，導致一位 Libby Zion 的大學生死於 serotonin syndrome。而後 Zion 的父親化悲憤為力量，致力於改善因住院醫師高工時所帶來的醫療風險，最後催生 "Libby Zion Law" 以約束美國住院醫師工作時數，避免憾事重演。

延伸閱讀：New Changes in Medical Residency Requirements Announced – The Libby Zion Case Lives On.
延伸閱讀：新光急診醫學科 張志華醫師 － Serotonin Syndrome
延伸閱讀：醫勞盟 － Libby Zion 與住院醫師工時


參考文獻

1. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Dec;50(12):3971-6. 
2. Clin Infect Dis. 2017 Feb 14. doi: 10.1093/cid/ciw861. 
3. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Sep 22;61(10). pii: e00687-17. 
4. J Clin Psychopharmacol. 2017 Oct;37(5):518-523.

HIV 複方單錠 (single tablet regimen; STR) 小比較

這張似乎是可以印出來擺在門診、住院和急診藥局的核對台~
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以下是個人不專業看法：

1. 磨粉方面，除了 Genvoya 我沒啥把握之外，其他三個 STR 我不認為有一定不能磨粉的理由。
2. 所有 INSTI (Genvoya & Triumeq) 都需要跟多價金屬陽離子鹽錯開服用（含鋅的綜合維他命也是唷~），避免螯合而影響 INSTI 的效果。
3. Complera 的吸收與腸胃 pH 值高度相關：不能與 PPI 併用，最好也要避開 H2 blocker 或盡可能錯開服藥時間，也不建議與制酸劑同時服用。
4. Complera 及 Genvoya 請隨餐服用，特別是 Complera 搭配的熱量至少要 390 kCal （來塊雞排吧~）。
5. 食物會促進 Atripla 中的 efavirenz 吸收，易導致血中濃度升高而增加中樞副作用，因此 Atripla 建議空腹服用（睡前服用就別吃消夜嘿）。
6. CrCl 30-50 ml/min 這個區間的腎功能不全患者，唯一指名 Genvoya。
7. 對於 HIV/HBV co-infection 患者，Triumeq 單打可能有 HBV flare-up 之虞，若非到不得不使用它時，請考慮搭配 entecavir。
8. Atripla 與 rifampin 併用在亞洲人而言，應該是不需要調整劑量的（詳見 Liverpool HIV interaction, or EACS guideline）。
9. Triumeq 1# qd 若要與 rifampin 併用，需要加 dolutegravir 50 mg/tab 1# hs，直到停用 rifampin 後兩週，再恢復為 Triumeq 1# qd 單打。
10. Genvoya 內建的 cobicistat 為 pharmacoenhancer，會抑制 CYP3A4，因此需要注意交互作用的問題；Atripla 內建的 efavirenz，也是一味交互作用複雜的藥，需要好好檢視交互作用。

* 懷孕婦女的推薦用藥於不同的治療指引、共識、仿單的建議略有不同，此處僅供參考。

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幸好 Biktarvy, Juluca, Stribild 那些還沒摻進來廝殺~

不然這張表沒完沒了QQ

#HIV #AIDS
#STR #Genvoya #Triumeq #Complera #Atripla
#pharmacist #亞東HIV照護團隊

口服 vancomycin 於艱難梭菌感染之劑型選擇

我知道現在對於艱難梭菌 (Clostridium difficile infection; CDI) 感染，糞便移植 (fecal microbiota transplantation; FMT) 是最好的選擇，但是畢竟不是每個地方都能快速的進行這種 procedure 嘛~~~

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Vancomycin 於艱難梭菌 (Clostridium difficile infection; CDI) 感染之劑型選擇？

廢話！當然是口服啊！

那麼？是要用美國貴鬆鬆的膠囊劑型 (vancomycin 125 mg/cap)，還是要用臺灣土產的 vancomycin 針劑泡水喝呢？效果有差嗎？

• P: 初次 CDI (first episode of CDI)
• I: vancomycin capsule (from commercial product)
• C: vancomycin oral solution (from power from injection)
• O: 臨床治癒率、復發率，併發症 (cure rate, recurrence rate & complications)

來自克里夫蘭騎士隊的 Stephanie Bass PharmD，他的 retrospective, non-interventional cohort study 與我們設定的 PICO 相當吻合 [1]。我們來看看他們怎麼說：

• 收納條件：
• 首次、嚴重（非併發型） CDI (1st episode severe CDI without complicated)
• 接受 vancomycin 治療 > 72 h
• 排除條件：
• 有以下病史者：inflammatory bowel disease (IBD), graft-versus-host disease (GvHD), neutropenia, liver cirrhosis 等病史者 

兩組 baseline 差不多，但 vancomycin 使用的劑量方面，solution 組顯著高於 capsule 組 (1000 mg vs. 888 mg; p = 0.006)。

研究結果顯示：

• 標準療程完成後 (day 10) 的臨床治癒率，兩組沒差 (oral soln vs. capsule: 64% vs. 59%; p=0.664).
• 平均達到 clinical cure 的時間兩組沒差 [oral soln vs. capsule: 8 days (95%CI, 5.5-10.6) vs. 7 days (95%CI, 5.4-8.6)].

• 其他如 30天死亡率，復發率，以及其他併發症發生率，兩組之間亦沒有顯著差異。

因此，我們似乎可以從這個 sample size (N=76) 比較小的 cohort study 中，得到 vancomycin 針劑拿來泡水喝，療效應該也不至於會比口服膠囊差的小結論。

價錢呢?

• vancomycin 125 mg/cap 價位是：NT$ 157，標準療程費用為 NT$ 6,300。
• vancomycin injection 以臺灣被砍很多的藥價，標準療程費用為 NT$ 930。

另一篇以美國市場進行評估 CDI 治療藥物花費中，也認為將 vancomycin 學名藥泡水喝是比較便宜的作法 [2]。

OK... 

我明白 vancomycin 泡開之後很苦很難喝（是說都用鼻胃管了也苦不到吧...），那麼除了臺灣買不到的 capsule，vancomycin 還有其他口服劑型嗎?

是的，2018.01.29 FDA 核准 vancomycin 口服水劑用於治療 CDI，商品名為 Firvanq，配有一瓶藥粉配上一瓶葡萄風味溶液，濃度為 25 or 50 mg/mL，預計 2018.04.02 全面販售（臺灣沒有0rz）。

產品介紹與配置方式：



結論：

1. 就現有實證而言，在無法取得 vancomycin oral solution or capsule 治療 CDI 之前，使用針劑粉末溶解後口服使用的效果，可能不亞於標準劑型。
2. Vancomycin 針劑粉末溶解後配製使用 (25 mg/mL)，是經濟實惠的選擇。
3. Vancomycin 針劑粉末溶解後配製後的藥液，需注意保存條件與凝塊增稠等安定性考量。

References:

1. Bass SN, et al. J Pharm Pract. 2015 Apr;28(2):183-8. 
2. Mergenhagen KA, et al. Pharmacoeconomics. 2014 Jul;32(7):639-50.