臺灣經驗：Echinocandin 作為 HIV 患者感染肺囊蟲肺炎 (PJP) 的替代治療

在臺灣，卡氏肺囊蟲肺炎 (PJP) 患者在第一線藥物 Baktar (trimethoprim-sulfamethoxazole) 治療失敗後，其他替代選擇用藥往往不易取得。大約三年前，也曾與朋友討論過 echinocandins 這類藥物作為替代或救援治療的可能性。

其學理的機轉是 Pneumocystis jirovecii 的細胞壁上同樣有 beta-1,3-D-glucan 這個 target 可以被 echinocandins 類藥物攻擊，而早年也有零星的 case report 與 case series 指出，在血液腫瘤科病人或是移植病人，在 Baktar 治療失敗後，以 caspofungin 作為替代治療成功的經驗。

那麼，當 PJP 侵襲的對象換成是 HIV 感染者，且其無法耐受 Baktar，或是對 Baktar 治療反應不佳時，我們是否能用 echinocandins 作為救援治療呢？之前相關的實證資料並不多，而最近，臺灣 HIV 研究團隊在 AIDS journal 發表了在台灣的研究成果：

▲ 研究設計：multi-center, retrospective cohort study

▲ 研究對象：2013/08 - 2018/04 期間，HIV 感染者，併有 PJP 感染，因對 Baktar 有使用禁忌、無法耐受、效果不彰而使用 echinocandins >48 h 者。

該研究共收納 34 人，其中 2 人因對 Baktar 有使用禁忌故未曾接受 Baktar 治療，餘下的 32 人有 6 位繼續併用 Baktar，5 位併用 clindamycin and/or dapsone，剩下 21 位則使用 echinocandins monotherapy。

▲ 受試者資料：
☞ median CD4: 27 cells/mm^3 (我想寫個慘字..)
☞ median plasma HIV viral load: 5.2 log10 copies/mL
☞ 多數為 moderate-to-severe PJP (24/34, 70.6%)
☞ Echinocandins 使用分布：anidulafungin (61.8%), caspofungin (20.6%), and micafungin (11.8%).
☞ 在轉換成 echinocandins 前暴露 Baktar 的中位數：9.0 days

▲ 治療成效：
☞ All cause mortality: 7/24 (20.6%)
☞ PJP-related in-hospital mortality: 5/34 (14.7%)
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☞ All cause mortality in mild PJP: 0%
☞ All cause mortality in moderate-severe PJP: 7/24 (29%)
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☞ 對第一線 Baktar 治療無效者，其死亡率會比經 Baktar 治療有效者還高，但未達顯著差異 (44.4% vs. 12.0%; HR, 4.25; 95% CI 0.95-19.01; p=0.06)，我想這有可能是 sample size 的關係~
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☞ Echnocandins monotherapy 組於 in-hospital mortality rate 與 echinocandins + Baktar 組並無顯著差異 (17.4% vs. 16.7%)。
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☞ Echinocandins 的安全性佳，僅有一位使用 caspofungin 者因懷疑肝炎而停止使用，並在轉用 anidulafungin 後肝功能得到改善。

一直以來，Baktar 累積了非常多的資料，讓它在治療 PJP 具有無可撼動的首選地位，當然這篇研究也不是拿來 echinocandin 來挑戰 Baktar 的。

這篇研究雖然囿於 sample size 不大，而且是 retrospective cohort study （基於 HIV 病人並不容易收案，能跨院收納到這樣的人數實屬不易），但有了這些珍貴的本土資料，相信會讓許多臨床照護者更有信心的使用這些 candin 來作為 HIV/PJP infection 的替代選擇，嘗試為病人多爭取一些治療機會。

謝謝研究團隊~

Reference: Echinocandins as alternative treatment for HIV-infected patients with Pneumocystis pneumonia
doi: 10.1097/QAD.0000000000002207

Baktar 治療 PJP 失敗後

你... 還願意換 echinocandin 嗎？

#滅PJP #沒有禁語 #貼一張保平安

抗結核藥物、肝毒性與侵襲性念珠菌感染治療之案例小評

哈囉，中秋月圓人團圓，是時候來除草一下了XD

前幾天夢到一位粟粒性結核 (miliary tuberculosis) 的 HBV 患者，這位患者近期接受過抗結核藥物治療 (HERZ: isoniazid, ethambutal rifampin & pyrazinamide)，但治療第二週即出現肝毒性副作用而被迫停藥。近日，肝功能稍微趨於穩定 (total bilirubin: 2.7; ALT: 63)，便開始 rechallenge HERZ 治療 [1]。

三天後，患者發燒，兩套血液培養鏡檢均發現 yeast，故開立 fluconazole 400 mg iv qd 治療。

Rx:
- Isoniazid, rifampin, ethambutol
- Fluconazole 

━━━━━ 請問...

【Plan A】建議醫師追蹤肝功能

【Plan B】建議醫師可考慮將 fluconazole 替換為 anidulafungin 以治療黴菌血症 (fungemia)。

━━━━━ 小編的評估

✍ 肝毒性考量：該患者先前曾因 HERZ 導致 drug-induced liver injury (DILI) 而停藥，目前正進行 rechallenge [1]，加上本身為 HBV 帶原者，肝指數再次爆炸的機率並不低。而 fluconazole 本身也會造成肝功能異常。


✍ 藥物交互作用：fluconazole 會被 rifampin 誘導代謝 (Severity: Moderate; Documentation: Excellent)。雖然 candidemia 較常見的菌株為 C. albicans，但若感染的菌株是對 high dose fluconazole 才比較有敏感度的 C. glabrata，那麼 fluconazole 濃度被降低的影響，便是個必須被考量的重要風險。




✍ 健保給付考量：過往在比較不是那麼重症或是非癌症相關的侵襲性念珠菌感染 (invasive candidiasis) 時，大多會先使用 fluconazole，而把 echinocandins 擺在後線（如果是 fluconazole-resistant Candida sp 感染時，當然就另當別論）。而在 2016.08.01，健保署算是放寬了 anidulafungin (Eraxis) 的給付標準，改為「限用於治療成人侵襲性念珠菌感染」[2]。因此在這個案例，應該是可以直接使用 anidulafungin 來治療 candidemia。


━━━━━ 小編的建議

☞ 建議移除或更換導管 (catheter)。
☞ 可考慮將 fluconazole 替換為 anidulafungin 200 mg iv qd in day 1, followed by 100 mg iv qd。
☞ 48 hr 後追蹤血液培養；建議療程為血液培養陰性後再持續治療兩週 (IDSA 2016) [3]。
☞ 追蹤患者肝功能。



☑ 其實選 plan A 也不是不可以，畢竟每個臨床人員有不同的考量，但相同的是都要留意該患者的肝功能變化。

━━━━━ Reference

1. 《臺灣結核病診治指引第 5.1 版》第五章治療期間之監測與副作用之處理
2. 衛生福利部中央健康保險署，公告修正含anidulafungin成分之藥品給付規定。健保審字第1050035928號。 
3. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the IDSA.