糖尿病、透析與糖化血色素 (Diabetes, Dialysis & HbA1c)

來 把你舉高高讓你被看見

『當一個物種從世界上消失，是其他物種無法承擔的遺憾。』

石虎是台灣特有的亞種，如今只剩不到 500 隻...

這是我們的石虎，別人沒有的石虎，我們要珍惜並照顧牠。

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幾天前，一位高挑俊帥的學弟問了我一個問題：

「DM 又洗腎 (dialysis) 的病人，他的糖化血色素 (HbA1c) 準不準？有沒有建議的控制目標咧？」

Diabetes vs. Chronic Kidney Disease

　　糖尿病是慢性腎臟病 (chronic kidney disease, CKD) 的患病風險之一 [1]，而約有 20 - 40% 的糖尿病患者被診斷出糖尿病腎病變 (diabetic nephropathy)[2]，其中有 30 - 50% 會進程為末期腎病 (end-stage renal disease, ESRD) [3]。

Burnt-Out Diabetes

　　在某些接受透析治療的糖尿病患者 (diabetic dialysis patients)，可能會出現自身的高血糖自動緩解，以及 HbA1c 正常化（< 6%）的現象，稱之為 "Burnt-Out Diabetes" （燒毀!!!）[4]。研究指出，約有 33% 的 diabetic dialysis patients 患者會出現 Burnt-Out Diabetes [5]。然而，這也代表著當這類的病人可能比較容易發生低血糖 (hypoglycemic episode)，而需要暫時停用 insulin and/or oral hypoglycemic agents (OHAs) [4, 5]。

　　Burnt-Out Diabetes 的成因至今仍未被完全明瞭，一般推論為這些因素所造成 [6]：

1. 營養相關 (malnutrition, protein-energy wasting, diabetic gastroparesis)
2. CKD 導致外源性 insulin 的降解與清除率下降
3. 肝臟對 insulin 的廓清率下降
4. 腎元與腎功能損失，造成腎臟糖質新生作用下降 (gluconeogenesis)
5. 某些尿毒素 (guanidino compounds) 可能具有類似 biguanide 藥物的作用

Approximately 33% of diabetic dialysis patients have an average HbA1c < 6%, referred to as "Burnt-Out Diabetes" (data based on Diabetes. 2012 Mar;61(3):708-15. [17])

Monitoring of Glycemic Control in Dialysis Patients

　　目前監測糖化指標 (glycemic markers) 的主流當屬直接測血糖 (blood glucose, BG) 與 HbA1c ，而其他數值如：糖化白蛋白 (glycated albumin), fructosamine 與 1, 5-anhydroglucitol 則是比較少見的糖化指標。以下就簡介 HbA1c 與 glycated albumin 這兩個糖化參數。

HbA1c

　　HbA1c 是 glucose 與 hemoglobin's beta chain 之間的糾纏 (non-enzymatic reaction)，可以反應過去 120 天的血糖狀況，其中「近一個月的血糖狀況 (0 - 30 days)」佔了 HbA1c 50% 的權重，而「31 - 90 days」與「91 - 120 days」則各佔 40% 與 10% 的權重 [7]。自 1976 年迄今，HbA1c 仍是臨床醫師調整病人藥物的主流標準 [2, 8]。

　　然而 HbA1c 會受到許多條件影響 [4]：

1. Hb 與血糖的暴露時間 (length of glucose exposure)
2. 血糖濃度 (glucose level)
3. Hb 濃度 (hemoglobin level)
4. pH 
5. 溫度 (temperature)

　　ESRD 常有些共伴因子會影響 HbA1c 的準度，如 BUN 濃度過高、代謝性酸中毒 (metabolic acidosis) 的環境下，可能會讓 HbA1c 突然增加；貧血、輸血、erythropoietin-stimulating agents (EPO) 投予等，則會導致 HbA1c 受影響而下降（Table 1）。

Glycated Albumin

　　Glycated albumin (GA) 是 glucose 與 albumin 之間的 non-enzymatic oxidation，能反應過去 7  - 15 天的血糖狀況 [9]。

　　GA 的檢測並不會受到紅血球生命週期、血紅素高低等因素所影響，但肝功能、營養狀況與其他變因，還是會影響 GA 的檢測狀況（Table 1）。

　　

HbA1c vs. Glycated Albumin

　　許多 diabetic dialysis patients 是需要補充 EPO、鐵劑、vitamin B12 以維持血液機能。此外，誠如前述，ESRD 患者複雜的生理狀況也可能會影響 HbA1c 的準確度。部分研究指出，對於 diabetic dialysis patients 而言，HbA1c 常會低估 (under-estimate) 病人的實際血糖狀況 [10]，而 GA 則是相較準確的血糖參數 [11, 12, 13]。

　　由於 GA 的檢驗方式目前仍不是常規檢查，再者，目前 GA 的資料也未有足夠的信度、校度證據 [14]。因此，儘管 HbA1c 對於 diabetic dialysis patients 仍是有所偏差，但 HbA1c 仍是目前各大學會、協會所認定的糖分指標基石 [2, 15]。

Glycemic Control & Outcomes in Diabetic Dialysis Patients

　　近幾年來，我們建議以個人化的方式，作為 T2DM 患者的血糖控制目標，對於不同型態、風險的病人，我們可以分別將 HbA1c 的目標設定為：積極控制 ( < 6.5%），非積極控制 (< 7%)，或是妥協 (< 8%) [2]。

　　而對於 CKD and/or ESRD 的患者來說，Kidney Disease Quality Outcomes Initiative (KDOQI) 與 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 建議：對於這類較棘手的病人 (comorbidities, limited life expectancy, risk for hypoglycemia, advanced CKD, receiving dialysis)，HbA1c 是可以接受控制在 7% 左右的範圍 [16]。

　　而部分專家也認為，積極控制血糖值 (HbA1c < 6%) 不但容易提高死亡率，對於容易出現 Burnt-out diabetes 的患者更容易併發低血糖風險，將 diabetic dialysis patients 之 HbA1c 控制於 6 - 8% 或 7 - 9% 應該是比較適合的治療目標 [15, 17]。

The optimal target HbA1c range for diabetic dialysis patients appears to be different from that for the general population. (data based on Diabetes. 2012 Mar;61(3):708-15. [17])

Conclusions

• HbA1c 不一定能準確反應 diabetic dialysis patients 其血糖狀況。
• 對於 diabetic dialysis patients 而言，glycated albumin 是相較準確的血糖參數。
• 目前仍是建議以 HbA1c 合併 home BG-monitoring 作為 DM 合併 CKD and/or ESRD 患者的治療參照指標。
• Diabetic dialysis patients 的治療目標建議為 ≦7%，較適合的目標則可訂為 6 - 8% or 7 - 9%。

References

1. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7): 1320–1326.
2. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80.
3. Am J Kidney Dis. 2011 Jan;57(1 Suppl 1):A8, e1-526.
4. Semin Dial. 2010 Mar-Apr;23(2):148-56.
5. Diabetes Care. 2007 May;30(5):1049-55.
6. Semin Dial. 2014 Mar;27(2):135-45.
7. J Diabetes Sci Technol. Mar 2010; 4(2): 494–495.
8. N Engl J Med. 1976 Aug 19;295(8):417-20.
9. Clin Chem. 1993 Apr;39(4):625-8.
10. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2013 Mar;24(2):260-73.
11. Clin Chim Acta. 2013 Mar 15;418:73-6.
12. Perit Dial Int. 2010 Jan-Feb;30(1):72-9.
13. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Jul;6(7):1520-2.
14. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 26. doi: 10.1093/ndt/gfu006.
15. Diabetes Care. 2012 Jul;35(7):1625-8.
16. Am J Kidney Dis. 2014 May;63(5):713-35.
17. Diabetes. 2012 Mar;61(3):708-15.

補充白蛋白與嚴重敗血症或敗血性休克患者之存活率 (Albumin Replacement & The Survival Rates in Patients with Severe Sepsis or Septic Shock)

拎唄... 

拎著香蕉來關心這片土地唄~

最近南北奔波有點操勞，但還是要抽空來讀點書~

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這幾年來，對於重症患者之輸液復甦治療的爭議非常多，而在去年敗血症存活陣營 (Surviving Sepsis Campaign) guideline [1] 逐漸確定了兩個原則之後，逐漸明朗：

1. 建議以晶體輸液 (crystalloids) 而非膠體輸液 (colloid) 作為起始選擇
2. 避免使用 hydroxyethyl starches (HES) 用於嚴重敗血症或敗血性休克病人（可能會增加需要透析或輸血等不良反應 [2]，甚至會增加急性腎損傷 (acute kidney injury, AKI) 與死亡率 [3]）

　　是的，在輸液補充的部份，就在太陽花高聲歌唱的這天，ALBIOS study 也針對 human albumin 用於 severe sepsis and/or septic shock 的情形發表了報告 [4]：

這是個 multicenter, open-label, randomized, controlled trial，涵蓋了 維大力 義大利境內 100 個intensive care units (ICUs) 單位的研究...

• P － 符合 severe sepsis 定義，並在過去 24 hr 內住進 ICU 者
• I － 20% human albumin + crystalloid sol'n (serum albumin level ≧ 30 g/L ) (albumin gr.)
• C － crystalloid sol'n alone (crystalloid gr.)
• O －
• Primary: 28-day mortality
• Secondary: 90-day mortality

First 7-days

• Heart Rate: albumin gr. lower than crystalloid gr. (p=0.002)
• Mean arterial pressure (MAP): albumin gr. higher than crystalloid gr. (p=0.03)

這些 clinical parameters 的影響會不會外展表現到 mortality rate 呢？我們看下去~

Outcome

• 28-days mortality rate
• albumin gr. (285/895, 31%)
• crystalloid gr. (288/900, 32.0%)
• RR in albumin gr.: 1.00; 95%CI: 0.87 - 1.14; p=0.94
• 90-days mortality rate
• albumin gr. (365/888, 41.1%)
• crystalloid gr. (389/893, 43.6%)
• RR in albumin gr.: 0.94; 95%CI: 0.85 - 1.05; p=0.29

是的，我們可以看到兩組在 28-days 與 90-days 的死亡率並沒有顯著差異。

至於方面的比較上，若是對 Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score 進行細部分析，可以發現：

1. albumin gr 有較低的 CV score (p=0.03)
2. albumin gr 有較高的 coagulation score (p=0.04) 與 liver score (p=0.02)

　　此外，albumin gr. 組不需使用 vasopressor 或 inotropic agents 的時間也顯著較少 (median (day): 3 vs. 4, p=0.007) 。

　　然而，其他無論是 number of newly developed organ failures, median SOFA score, length of stay in ICU or hospital,  renal-replacement therapy, AKI, duration of mechanical ventilation 的比較等，兩組之間都沒有顯著差異。

Conclusion

• 過往我們所認知 albumin 的優點在於：維持滲透壓性 (oncotic)，抗發炎 (antiinflammatory) 與調控 nitric oxide，而在此次 ALBIOS study 也觀察到 albumin gr 在維持血液動力學 (hemodynamics) 穩定方面是比較卓越的，或許可以外推到 albumin 對於 cardiovascular dysfunction 問題較嚴重的重症病人是比較有益處的。
• 但無論如何，這次的 study 結論是：albumin + crystalloid 與 crystalloid alone 在 28-days 與 90-days mortality rate 的比較上，都沒有顯著差異。

References

1. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012
2. BMJ 2013;346: f839
3. JAMA. 2013 Feb 20;309(7):678-88. 
4. N Engl J Med. 2014 Apr 10;370(15):1412-21.

HBV 的暴露後預防 (Post-Exposure Prophylaxis of HBV)

今天要聊的是針扎後的預防感染
自己的同伴自己救 (無誤)

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最近聽聞一件朋友夢到的事：有境外的醫療機構，在過去兩年以來，無論病人的體重是多少，Hepatitis B immune globulin (Human)(HyperHEP B)(HBIG) 都只有給 0.5 mL/syringe 一支...


針扎，是許多從事 primary care 的醫療人員會碰到的窘事，而對於這個重要的課題，我們又到底對他了解多少呢？

職業環境針扎導致感染風險 [1]：

• HBV：視污染源情形：HBeAg (+): > 30% vs. HBeAg (－): 1 - 6%
• HCV：1.8% (range: 0 - 7%)
• HIV： 0.3% (range: 0.2 - 0.5%)

今天，我們就來談談 HBV 的暴露後預防 (post-exposure prophylaxis, PEP)

The Serologic & Virologic Tests of HBV

　　其中，HBV DNA 與 HBeAg 都是與 HBV 快速複製期比較相關的 biomarker；HBsAg 則通常是最先出現的，但卻也是最晚改變的。

• HBsAg: appears before symptoms; used to screen blood donors; persists > 6 mo = chronic HBV
• HBeAg: evidence of viral replication & increase infectivity
• anti-HBe: indicates waning viral replication, decrease infectivity
• anti-HBs: indicates resolution of acute disease & immunity (sole marker after vaccination)
• HBV DNA: presence in serum correlates with active viral replication in liver

HBV-Count & Distribution

• 高濃度：血液 (blood)、血清 (serum)、傷口滲液 (wound exudates)
• 中等濃度：精液 (semen)、陰道分泌液 (vaginal fluid)、唾液 (saliva)
• 低濃度：尿液 (urine)、糞便 (feces)、汗水 (sweat)、淚液 (tears)、乳汁 (breast milk)

由於針扎可能是源於不知名的針頭，自然也無法得知其採集部位為何，所以通常還是會進行 PEP。

Post-Exposure Prophylaxis of HBV

　　以暴露於 HBsAg (－), HBeAg (+) 母體的胎兒來看，使用不同 regimen，對於預防 HBV infection 也會有不同的成效：

• HBIG and initiation of the hepatitis B vaccine (HepB vac) series: 85 - 95% [2, 3]
• Multiple doses of HBIG alone or hepB vac series alone: 70 - 75% [4]
• Single dose of HBIG: 50% [5]

　　顯而易見的，HBIG plus hepB vac 是成功率最高的組合，也是目前許多醫院針扎流程的選用套餐。

※ 臺大醫院員工污染性尖銳器械傷害後處理及追蹤檢驗流程

通常在針扎或暴露之後，會依照下表進行操作 [6, 7]：

也可以參照 HBIG 仿單裡的建議 － 友善中文版 [8]

HepB vac 建議劑量為：

• Pediatrics (≦10 y/o): 0.5 mL (10 mcg)
• Adult or > 10 y/o: 1.0 mL (20 mcg)
• 可與 HBIG 同時施打，但建議於不同部位進行注射，如左臂與右臂

HBIG 的建議劑量與劑型：

Dosing Recommendations

• Exposure to blood containing HBV: 0.06 mL/kg IM within 7 days of exposure
• Sexual contact with persons who carry HBV: 0.06 mL/kg IM within 14 days of last sexual contact with infected persons
• Infant born to mother who carry HBV: 0.5 mL IM on day of birth

Product Informations

• HyperHEP B S/D  0.5 mL - Neonatal single-dose prefilled syringe
• HyperHEP B S/D  1 mL - single-dose prefilled syringe or vial
• HyperHEP B S/D  5 mL - single-dose vial

Case Simulations

　　太陽花醫院進用的 HBIG 的品項為 0.5 mL/syringe。而現有一位 19 歲，體重 50 kg，未曾施打過 HBV 疫苗的醫療人員遭受不明針頭針扎，我們要給予的處置是：

• 50 kg x 0.06 mL/kg = 3 mL = 6# HBIG 0.5 mL/syringe IM stat
• HepB vac (1.0 mL) IM stat, followed by 2^nd & 3^rd dose at 1 mo & 6 mo later, respectively. 

The Viewpoint of a Rx

　　各家醫院之間的針扎之處理流程可能會有些許的不同，而身為藥師的我們，若能花點時間去了解醫院現有的 HBIG 品項規格與院內針扎流程時，而當哪天我們的好朋友、好同事遭遇針扎時，我們便能調劑「適當」的劑量，以確保他不會暴露於感染的風險之中。

References

1. Ann Intern Med. 1982 Sep;97(3):367-9. 
2. Lancet. 1983 Nov 12;2(8359):1099-102.
3. JAMA. 1985 Mar 22-29;253(12):1740-5. 
4. Hepatology. 1983 Mar-Apr;3(2):135-41.
5. MMWR Recomm Rep. 1991 Nov 22;40(RR-13):1-25.
6. MMWR Recomm Rep. 1991 Nov 15;40(RR-12):1-94.
7. MMWR Recomm Rep. 2001 Jun 29, 2001 / 50(RR-11);1-42
8. Product Information: HyperHEP B S/D [package insert]. Research Triangle Park, NC: Grifols; 2013.

抗精神分裂藥物與體重增加 (Antipsychotics & Weight Gain)

休息了一兩個月之後才發現，我還是喜歡讀書的感覺啊...

太陽花醫學中心 藥劑部

上週剛想提筆時，發生了件國家大事

秉持著白袍天職的精神，我也去值了幾天班 （還被大家叫我藥頭...）

過程中，我回想起莫拉克風災義診時的感觸：

「其實有時候天災、人禍的現場，很需要藥師的參與呢!!!」

讓我們秉持著醫療中立，一起關心這片土地吧！

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這天在發藥櫃檯，有位女士前來領藥 

Ms. Banana    29 y/o 

就診科別：精神科 (Psychiatric dep’t) 

診斷 (Diagnosis)：schizophrenia, neurotic depression 

Rx: 

Lorazepam (Ativan)　　　   　0.5 mg/tab　　1#　TID 

Quetiapine (Seroquel)　　　 　25 mg/tab　　1#　HS 

Quetiapine (Seroquel XR)　  　50 mg/tab　　1#　BID 

Quetiapine (Seroquel XR)　　300 mg/tab　　2#　BID

過敏使 (Allergic history): NKA

正當交付藥品之際，Banana 小姐說：「藥師，我最近胖了好多捏~」

風：「嗯？請問您指的是水腫還是真的變胖呀？」

Ms. Banana：「是真的胖！沒有腫！」（我還以為你在罵我...）

風：「那... 請你形容一下你發胖的狀況。」

Ms. Banana：「吃了這個藥之後我一直變胖，這幾個禮拜我胖了 2 公斤捏，一直想吃東西停不下來咧~」

Something About Antipsychotics

　　抗精神分裂症藥物 (antipsychotics, APs) 目前大致可分為「典型 (typical)」，又稱第一代抗精神分裂劑 (1st-generation antipsychotics, FGAs)，與「非典型 (atypical)」的第二代抗精神分裂劑 (2nd-generation antipsychotics, SGAs)。

　　FGA 對 dopamine receptor (D₂) 有很高的親和力，因此 extrapyramidal symptom (EPS), sedation 以及 prolactin abnormal 的副作用都會比較大，臨床上主要用於有多疑、妄想、幻覺等活性症狀 (positive symptoms) 的精神分裂症患者。

　　SGA 的作用就比較雜了，包括 serotonin (5-HT_2A、5-HT_2C), alpha 與 dopamine receptor (D₂)。因其作用在 5-HT_2C receptor 以及 antihistamine, antimuscarinic effect，常造成食慾增加，因此 SGA 導致體重增加 (weight gain) 的副作用較大。此外，SGA 作用於 alpha receptor，也使其產生姿態性低血壓 (orthostatic hypotension) 與心律不整 (QTc-prolongation, Torsade de pointes, TdP) 的副作用。而近來也有許多研究指出，SGA 與 phenothiazines 可能會造成病人血脂異常 (dyslipidemia)，甚至造成罹患代謝症候群 (metabolic syndrome, MeS, syndrome X) 的風險增加 [1, 2]。由於 SGA 對於 D₂ receptor 的親和性較小，因此較不易影響泌乳、神經與運動功能。臨床上，SGA 除了可以治療活性症狀外，對於情感冷漠、悲觀、失語與社交退縮等負性症狀 (negative symptoms) 也有療效。

　　目前在初次確診 schizophrenia 的病人，仍未有一致的證據支持應選用 FGA 還是 SGA，但目前普遍建議選用除了 olanzapine 與 clozapine 以外的 SGA 作為初步起始治療。

Metabolic Adverse Effects of Antipsychotics

　　這幾年來，包括 olanzapine, clozapine, quetiapine, risperidone 在內的 SGA，陸續被發現可能與罹患 hyperglycemia, dyslipidemia, hypertension, weight gain 等風險具有相關性。

　　根據知名的 CATIE study 指出，過去 18 個月正服用 olanzapine 的病人，體重改變狀況為 + 0.9 kg/month；更有 30% 的病人，在服用了 olanzapine 之後，體重增加了 7% 以上；此外，相較於其他用藥，使用 olanzapine 者，其 HbA1c, total cholesterol, triglycerides 皆有上升的趨勢 [3]。此外，也有研究指出，olanzapine 造成的體重上升與 hyperglycemia 等副作用，在罹患 T2DM 的病人中更為常見 [4]。

下表為 SGA 常見的副作用比較表 [5]

補一張 FGA vs. FGA 的 [6]：

Focus on Quetiapine

由於 review 很少提到它，所以我只好去 pubmed 撈幾個代表性的 clinical trial 來看...

Findling RL, McKenna K, et al. 2012 [7]

• Country: 43 centers in Asia, Central and Eastern Europe, South Africa, and the US
• Sample size: 220
• Trial duration: 6 weeks
• Dosage vs. weight gain: 

1. quetiapine: 400 mg/d ->  +2.2 kg
2. quetiapine: 800 mg/d ->  +1.8 kg

Honer WG, MacEwan GW, et al. 2012 [8]

• Country: Canada
• Sample size: 131
• Trial duration: 12 week 
• Dosage vs. weight gain (≥ 7% body weight): 

1. quetiapine: 800 mg/d ->  +1.1 kg (9.3%)
2. quetiapine: 1,200 mg/d ->  +1.7 kg (12.5%)

由此可知，本次故事的主角 － quetiapine 也是好胖胖界的高手。

The Association Between Weight Change & Clinical Outcome

　　CATIE 2011 年發表的研究結果指出，病患每增加 1% BMI，其 Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) 的分數可能會減低 0.21 （PANSS 總分全距：30 - 210）(p = 0.001)；而此相關性並不因使用藥物的不同而有所影響。

　　最後，CATIE 團隊的結論是：「BMI 與 PANSS 的變化是存在著相關性的，但是影響著實太小，應該是不具有臨床意義的。因此若要替換成其他對體重影響較小的藥物進行治療，對 schizophrenia 本身之治療狀況，應無影響。」[9]

Monitoring

一般建議，使用 SGA 的病人應監測其代謝症候群相關因子 [2]：

　　而對於某些風險較高者，如使用 olanzapine, clozapine 者，或是本身有 T2DM, cardiovascular disease 病史者，則建議更密切的追蹤。

Clinical Management of Antipsychotics-Related Weight Gain

基本上，以下所有處理方式，都應諮詢精神科專科醫師，以進行詳細的評估與處置。

換藥 (Switching)

• 一般建議可以從較容易致胖的 olanzapine, quetiapine, risperidone，替換成對體重影響較輕的 SGAs，如 aripiprazole 或 ziprasidone [10, 11]。
• 換藥後應謹慎的追蹤與評估病人的療效狀況，並小心地在 1 - 3 週內交互調整劑量，以避免精神分裂症突發加重的可能

行為減重介入治療 (Behavioral Weight Loss Interventions)

• 飲食控制與運動，不解釋。

Metformin

　　研究指出，使用 12 - 16 週的 metformin 1000 - 2000 mg/day 治療，可以減少 50% 因 APs 引起的體重增加 [12, 13]。

Conclusion

故事還沒說完...

我當下是跟病人說這可能是 quetiapine 是有可能會導致體重增加，可以請您下次回診的時候跟醫師說明您的困擾，相信醫師會做適當的處理，但在那之前，千萬不要自己先停藥，否則造成病情控制不穩定，恐怕會付出更大的代價。

Ms. Banana 點了點頭，貌似聽懂了我的意思便轉身離開，留下我有話說不出來... 

（小姐，你的收據忘了拿...） 

References

1. The Journal of clinical psychiatry. 2004;65(2):267-272.
2. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):596-601.
3. N Engl J Med. 2005 Sep 22;353(12):1209-23.
4. Expert Opin Drug Saf. 2008 Nov;7(6):761-9. 
5. Treatment Guidelines from The Medical Letter, 2010 Aug; 8 (96):61.
6. S. Marder, TS. Stroup. Pharmacotherapy for schizophrenia: Side effect management. UpToDate^® Last Ed: 2014 April.
7. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2012 Oct;22(5):327-42.
8. J Clin Psychiatry. 2012 Jan;73(1):13-20.
9. Schizophr Res. 2011 May;128(1-3):166-70.
10. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2011 Jul;5(2):75-9. 
11. J Psychiatr Pract. 2011 Mar;17(2):100-9. 
12. JAMA. 2008 Jan 9;299(2):185-93.
13. Am J Psychiatry. 2008 Mar;165(3):352-8.