糖尿病、透析與糖化血色素 (Diabetes, Dialysis & HbA1c)

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幾天前，一位高挑俊帥的學弟問了我一個問題：

「DM 又洗腎 (dialysis) 的病人，他的糖化血色素 (HbA1c) 準不準？有沒有建議的控制目標咧？」

Diabetes vs. Chronic Kidney Disease

　　糖尿病是慢性腎臟病 (chronic kidney disease, CKD) 的患病風險之一 [1]，而約有 20 - 40% 的糖尿病患者被診斷出糖尿病腎病變 (diabetic nephropathy)[2]，其中有 30 - 50% 會進程為末期腎病 (end-stage renal disease, ESRD) [3]。

Burnt-Out Diabetes

　　在某些接受透析治療的糖尿病患者 (diabetic dialysis patients)，可能會出現自身的高血糖自動緩解，以及 HbA1c 正常化（< 6%）的現象，稱之為 "Burnt-Out Diabetes" （燒毀!!!）[4]。研究指出，約有 33% 的 diabetic dialysis patients 患者會出現 Burnt-Out Diabetes [5]。然而，這也代表著當這類的病人可能比較容易發生低血糖 (hypoglycemic episode)，而需要暫時停用 insulin and/or oral hypoglycemic agents (OHAs) [4, 5]。

　　Burnt-Out Diabetes 的成因至今仍未被完全明瞭，一般推論為這些因素所造成 [6]：

1. 營養相關 (malnutrition, protein-energy wasting, diabetic gastroparesis)
2. CKD 導致外源性 insulin 的降解與清除率下降
3. 肝臟對 insulin 的廓清率下降
4. 腎元與腎功能損失，造成腎臟糖質新生作用下降 (gluconeogenesis)
5. 某些尿毒素 (guanidino compounds) 可能具有類似 biguanide 藥物的作用

Approximately 33% of diabetic dialysis patients have an average HbA1c < 6%, referred to as "Burnt-Out Diabetes" (data based on Diabetes. 2012 Mar;61(3):708-15. [17])

Monitoring of Glycemic Control in Dialysis Patients

　　目前監測糖化指標 (glycemic markers) 的主流當屬直接測血糖 (blood glucose, BG) 與 HbA1c ，而其他數值如：糖化白蛋白 (glycated albumin), fructosamine 與 1, 5-anhydroglucitol 則是比較少見的糖化指標。以下就簡介 HbA1c 與 glycated albumin 這兩個糖化參數。

HbA1c

　　HbA1c 是 glucose 與 hemoglobin's beta chain 之間的糾纏 (non-enzymatic reaction)，可以反應過去 120 天的血糖狀況，其中「近一個月的血糖狀況 (0 - 30 days)」佔了 HbA1c 50% 的權重，而「31 - 90 days」與「91 - 120 days」則各佔 40% 與 10% 的權重 [7]。自 1976 年迄今，HbA1c 仍是臨床醫師調整病人藥物的主流標準 [2, 8]。

　　然而 HbA1c 會受到許多條件影響 [4]：

1. Hb 與血糖的暴露時間 (length of glucose exposure)
2. 血糖濃度 (glucose level)
3. Hb 濃度 (hemoglobin level)
4. pH 
5. 溫度 (temperature)

　　ESRD 常有些共伴因子會影響 HbA1c 的準度，如 BUN 濃度過高、代謝性酸中毒 (metabolic acidosis) 的環境下，可能會讓 HbA1c 突然增加；貧血、輸血、erythropoietin-stimulating agents (EPO) 投予等，則會導致 HbA1c 受影響而下降（Table 1）。

Glycated Albumin

　　Glycated albumin (GA) 是 glucose 與 albumin 之間的 non-enzymatic oxidation，能反應過去 7  - 15 天的血糖狀況 [9]。

　　GA 的檢測並不會受到紅血球生命週期、血紅素高低等因素所影響，但肝功能、營養狀況與其他變因，還是會影響 GA 的檢測狀況（Table 1）。

　　

HbA1c vs. Glycated Albumin

　　許多 diabetic dialysis patients 是需要補充 EPO、鐵劑、vitamin B12 以維持血液機能。此外，誠如前述，ESRD 患者複雜的生理狀況也可能會影響 HbA1c 的準確度。部分研究指出，對於 diabetic dialysis patients 而言，HbA1c 常會低估 (under-estimate) 病人的實際血糖狀況 [10]，而 GA 則是相較準確的血糖參數 [11, 12, 13]。

　　由於 GA 的檢驗方式目前仍不是常規檢查，再者，目前 GA 的資料也未有足夠的信度、校度證據 [14]。因此，儘管 HbA1c 對於 diabetic dialysis patients 仍是有所偏差，但 HbA1c 仍是目前各大學會、協會所認定的糖分指標基石 [2, 15]。

Glycemic Control & Outcomes in Diabetic Dialysis Patients

　　近幾年來，我們建議以個人化的方式，作為 T2DM 患者的血糖控制目標，對於不同型態、風險的病人，我們可以分別將 HbA1c 的目標設定為：積極控制 ( < 6.5%），非積極控制 (< 7%)，或是妥協 (< 8%) [2]。

　　而對於 CKD and/or ESRD 的患者來說，Kidney Disease Quality Outcomes Initiative (KDOQI) 與 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 建議：對於這類較棘手的病人 (comorbidities, limited life expectancy, risk for hypoglycemia, advanced CKD, receiving dialysis)，HbA1c 是可以接受控制在 7% 左右的範圍 [16]。

　　而部分專家也認為，積極控制血糖值 (HbA1c < 6%) 不但容易提高死亡率，對於容易出現 Burnt-out diabetes 的患者更容易併發低血糖風險，將 diabetic dialysis patients 之 HbA1c 控制於 6 - 8% 或 7 - 9% 應該是比較適合的治療目標 [15, 17]。

The optimal target HbA1c range for diabetic dialysis patients appears to be different from that for the general population. (data based on Diabetes. 2012 Mar;61(3):708-15. [17])

Conclusions

• HbA1c 不一定能準確反應 diabetic dialysis patients 其血糖狀況。
• 對於 diabetic dialysis patients 而言，glycated albumin 是相較準確的血糖參數。
• 目前仍是建議以 HbA1c 合併 home BG-monitoring 作為 DM 合併 CKD and/or ESRD 患者的治療參照指標。
• Diabetic dialysis patients 的治療目標建議為 ≦7%，較適合的目標則可訂為 6 - 8% or 7 - 9%。

References

1. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7): 1320–1326.
2. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80.
3. Am J Kidney Dis. 2011 Jan;57(1 Suppl 1):A8, e1-526.
4. Semin Dial. 2010 Mar-Apr;23(2):148-56.
5. Diabetes Care. 2007 May;30(5):1049-55.
6. Semin Dial. 2014 Mar;27(2):135-45.
7. J Diabetes Sci Technol. Mar 2010; 4(2): 494–495.
8. N Engl J Med. 1976 Aug 19;295(8):417-20.
9. Clin Chem. 1993 Apr;39(4):625-8.
10. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2013 Mar;24(2):260-73.
11. Clin Chim Acta. 2013 Mar 15;418:73-6.
12. Perit Dial Int. 2010 Jan-Feb;30(1):72-9.
13. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Jul;6(7):1520-2.
14. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 26. doi: 10.1093/ndt/gfu006.
15. Diabetes Care. 2012 Jul;35(7):1625-8.
16. Am J Kidney Dis. 2014 May;63(5):713-35.
17. Diabetes. 2012 Mar;61(3):708-15.