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| 6/8 藥師聖戰 |
每個醫療執業都有其特殊性與專業性，並不能蠻橫的忽略執業內容差異，而一味地要求所有醫事人員符合全體適用的規範。
最後，當我們在討論這個法案時，希望部分人士不應該以身披白袍的形象，偷渡一邊 cost-down 一邊出賣病人用藥安全的資方心態來踐踏藥學專業。而身為藥師的我們也應該理性，不該將醫師視為敵對者，畢竟有相當多的醫師是站在我們這邊的，而真正想讓制度崩頹的，是資方，是財團，不是醫師。
6/8 藥師生凱道聖戰，自己專業自己救！
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今天要談的是毒物科系列的最後一個 case － Duloxetine 中毒
某一天，急診與毒物科送了一包白色與深藍配色的膠囊過來，要我們協助辨認。經查，是 serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) 之中的 duloxetine (Cymbalta)，劑量是 30 mg/cap。回報後，毒物科醫師說剛剛有人吞了幾十顆這個小膠囊被送進來...
這是個重鬱症 (major depressive disorder, MDD) 的 31 歲女性患者，自述吞了幾十顆 duloxetine 後略感不適（噁心想吐，眩暈，倦怠，口乾，腹脹，心情低落），而自行搭計程車至急診就醫，就醫時還不忘帶著
Duloxetine Overdose
許多抗憂鬱藥物曾經被報導與自殺意圖具有相關性，而憂鬱症患者本身的病情也可能會影響自殺意念。因此，手邊的藥物可能是病情解救者，也可能是便於取得的自殺毒物 [1]。
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| Adapted from Ther Adv Psychopharmacol. 2013 Jun;3(3):151-61. |
Duloxetine 建議的劑量範圍約在 30 - 120 mg/day 之間，並根據不同適應症而有不同的建議劑量與極量：
- Psychiatrics: Generalized anxiety disorder (GAD), major depressive disorder (MDD): MAX 120 mg/day
- Pain-relative: Diabetic peripheral neuropathy, fibromyalgia, chemotherapy-induced peripheral nerve disease: MAX 60 mg/day
- Urinary incontinence: 40 mg BID (clinical trial dosing)
過往雖曾有服用 duloxetine 1,000 mg/day 而死亡的案例，但也有 4 名服用 300 - 1,400 mg/day 的病人在藥物過量後存活下來。因此，毒性劑量雖以 1,000 mg/day 作為一個很粗略的基準，但並不具有太高的參考價值 [2]。
據英國 MHRA 的 Adverse Drug Reactions Online Data Tracking (ADROIT) database 指出，因 duloxetine 過量致死的機率是 SNRI 之中比較低的，但碰到了還是要謹慎處理 [3]。
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Case fatality rates from overdose for SSRI & venlafaxine from the
Adverse Drug Reactions Online Data Tracking database [3].
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Signs & Symptoms (S & Sx)
SNRI 的副作用主要有 anticholinergic effect, neurologic-related, cardiovascular-related & serotonin syndrome 四個大方向 [2]。
治療劑量之副作用 (Therapeutic use)
- Common: Nausea, dry mouth, constipation, fatigue, dizziness, somnolence, and hyperhidrosis (多汗)
- Less common: Slight increases in blood pressure (BP) and heart rate (HR)
過量服用下毒性 (Poisoning / Exposure)
- Mild to moderate: Somnolence, syncope, tachycardia, vomiting & hypertension.
- Severe: Serotonin syndrome (altered mental status, neuromuscular abnormalities and autonomic instability), seizures, hypotension, and coma. Fatalities have occurred.
Signs & Symptoms (S & Sx)
若非大量食入，基本上只要觀察量量 vital sign 就可以了 [2]。
- General: Vital signs (including temperature) and mental status (GCS score).
- Significant overdose: serum electrolytes (including sodium, potassium, bicarbonate), ECG, continuous cardiac monitoring.
- 測藥物的血中濃度和 CSF 濃度通常不是常規組套，濃度與療效和副作用之間也沒有太多關係。
- 由於 duloxetine 主要以肝臟代謝，half-live: 12 hr (8 - 17 hr)。因此對於中毒症狀明顯，或本身有 hepatic impairment 之病人，應監測病人肝功能。
Treatment [1, 2, 4]
Decontamination
- 在大量服下 duloxetine (1,000 mg) 後 1 - 2 小時內，且病人意識清楚的狀況下，建議以活性碳 (activated charcoal) 吸附以減少吸收
- 洗胃、灌腸等目前少用
Elimination
- Pharmacokinetics of duloxetine:
- Vd: 1640 L
- Protein binding: > 90%
- Hemodialysis 與 hemoperfusion 都無法將 duloxetine 洗出來
Antidote
- No specific antidote
Supportive Care
大部分 SNRI 中毒的患者，僅需觀察與支持性治療即可。- Mild-moderate toxicity
- 若出現躁動 (agitation)，可使用 benzodiazepines (BZDs) 緩解
- 病人若有血壓升高與心搏過速 (tachycardia) 的症狀，大多是輕微且無需特別藥物介入
- 輕微的 serotonin syndrome 可使用 BZDs 治療，也可選用 serotonin antagonists (cyproheptadine) 作為替代治療的選擇
- Severe toxicity
- Severe serotonin syndrome
- BZDs combined with serotonin antagonists
- Dosing of cyproheptadine
- adult: 12 mg PO, followed by 4 - 8 mg q4-6h, MAX 32 mg/day
- children: 0.25 mg/kg/day divided every 6 hr, MAX 12 mg/day
- Hypotension - IV fluids infusion, add vasopressors if necessary
- Seizure - BZDs
- Recurrent seizures: barbiturates or propofol
- Dysrhythmias
- 校正電解質 (sodium bicarbonate boluses 1 - 2 mEq/kg)，監測動脈血氧 (arterial blood gases)，維持 pH 7.45 - 7.55
- QTc interval prolongation 可能會出現，但較少進程為 torsades de pointes (TdP)，若一旦出現 TdP，則應立即矯正治療 (MgSO4 2 g IV, and/or cardiac pacing)
- Airway Management
- 在部分嚴重中毒的案例會出現 muscle rigidity, CNS depression, hyperthermia 等影響呼吸的症狀，當狀況惡化時，應考慮 ETT, neuromuscular paralysis, ventilation assistance 等方式維持呼吸道暢通
Follow Up
- Home criteria
- 非蓄意服藥者，沒症狀的孩童，服下劑量低於治療劑量 5 倍者且無症狀者
- Observation criteria
- 蓄意服下者，服用劑量高於治療劑量 5 倍者，建議留觀 6 - 12 hr
- Admission criteria
- 症狀嚴重者...
Conclusions
這位服藥過量的女士，因為吃完藥不知道過了幾個小時才晃來急診，早已過了洗胃時機。此外，她宣稱她只吃了這種藥，也將藥物帶來讓我們了解中毒毒物而降低了診察的難度，而她所服下的劑量應該也不大，整體而言，除了常見的 anticholinergic effect 之外，這位病患連心血管與神經學方面的異狀都沒有。因此在簡單地給予支持性療法並觀察數小時之後，便安排她之後於精神科門診回診便辦理離院，可以說是相當幸運的病患。
SNRI 的中毒處理並不困難，大致上需注意 anticholinergic effect 於呼吸道的影響，癲癇發作，心律不整之相關症狀，以及 serotonin syndrome 這四大症狀，其中後三者大多出現於蓄意大量服食的 case；而一但出現癲癇發作或 Torsades de pointes 之心律不整症狀，應立即矯正以免危及生命。
Bonus － 更多 serotonin syndrome
- 易導致 serotonin syndrome 之藥物，與可能導致 serotonin syndrome 之藥物交互作用 [5]：
- 易於產生 serotonin syndrome 的交互作用之中，最著名的當屬 antidepressant (MAOi, SSRI, SNRI, etc，尤其是 MAOi ！) vs. meperidine (Pethidine, Demerol)。在美國，因住院醫師高工時而疏於注意到這個致命的交互作用，導致一位 Libby Zion 的大學生死於 serotonin syndrome。而後 Zion 的父親化悲憤為力量，致力於改善因住院醫師高工時所帶來的醫療風險，最後催生 "Libby Zion Law" 以約束美國住院醫師工作時數，避免憾事重演。
- 延伸閱讀：New Changes in Medical Residency Requirements Announced – The Libby Zion Case Lives On.
- 延伸閱讀：新光急診醫學科 張志華醫師 － Serotonin Syndrome
- 延伸閱讀：醫勞盟 － Libby Zion 與住院醫師工時
- 然而，此表提及的交互作用並不是一定會發生，在現實臨床實務上，還是會看到門診病人常常出現 tramadol 與 SSRI/SNRI 併用的處方，雖然不一定需要擋這種處方... 但還是可以將這個警訊 keep in mind。
- Serotonin syndrome 之症狀
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Findings in a Patient with Moderately Severe Serotonin Syndrome.
Hyperkinetic neuromuscular findings of tremor or clonus and hyperreflexia should lead the clinician to consider the diagnosis of the serotonin syndrome. [5] |
References
- Ther Adv Psychopharmacol. 2013 Jun;3(3):151-61.
- Micromedex® Toxicology: Detailed evidence-based information (POISINDEX® Managements). Duloxetine. Truven Health Analytics Inc.
- MHRA (2012) Drug Analysis Prints (DAPS). Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency.
- Clin Toxicol (Phila). 2013 Feb;51(2):106-10.
- N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1112-20.
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