2014年5月31日 星期六

抗憂鬱劑中毒 － Duloxetine (Antidepressant Intoxication － Duloxetine Overdose)

6/8 藥師聖戰
　　從前，我便反對藥師多處執業與租牌的行為，也希望藥師公會與衛生局能厲行查緝，加重罰則。而今日，藥師面臨資方與部分立委聯合封殺，企圖讓多處執業合法化，此舉無疑是對藥師專業與生存權益的重大傷害。

 　　每個醫療執業都有其特殊性與專業性，並不能蠻橫的忽略執業內容差異，而一味地要求所有醫事人員符合全體適用的規範。

 　　最後，當我們在討論這個法案時，希望部分人士不應該以身披白袍的形象，偷渡一邊 cost-down 一邊出賣病人用藥安全的資方心態來踐踏藥學專業。而身為藥師的我們也應該理性，不該將醫師視為敵對者，畢竟有相當多的醫師是站在我們這邊的，而真正想讓制度崩頹的，是資方，是財團，不是醫師。

 　　6/8 藥師生凱道聖戰，自己專業自己救！

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 今天要談的是毒物科系列的最後一個 case － Duloxetine 中毒

　　某一天，急診與毒物科送了一包白色與深藍配色的膠囊過來，要我們協助辨認。經查，是 serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) 之中的 duloxetine (Cymbalta)，劑量是 30 mg/cap。回報後，毒物科醫師說剛剛有人吞了幾十顆這個小膠囊被送進來...

　　這是個重鬱症 (major depressive disorder, MDD) 的 31 歲女性患者，自述吞了幾十顆 duloxetine 後略感不適（噁心想吐，眩暈，倦怠，口乾，腹脹，心情低落），而自行搭計程車至急診就醫，就醫時還不忘帶著吃不下沒吃完的 5X 顆 duloxetine 來讓我們辨識... （當年 cymbalta 一粒起碼 30 元，領了這堆至少 2500 的藥回去不是要你想吃就吃啊...）


Duloxetine Overdose


 　　許多抗憂鬱藥物曾經被報導與自殺意圖具有相關性，而憂鬱症患者本身的病情也可能會影響自殺意念。因此，手邊的藥物可能是病情解救者，也可能是便於取得的自殺毒物 [1]。
Adapted from Ther Adv Psychopharmacol. 2013 Jun;3(3):151-61. 

　　Duloxetine 建議的劑量範圍約在 30 - 120 mg/day 之間，並根據不同適應症而有不同的建議劑量與極量：
  • Psychiatrics: Generalized anxiety disorder (GAD), major depressive disorder (MDD): MAX 120 mg/day
  • Pain-relative: Diabetic peripheral neuropathy, fibromyalgia, chemotherapy-induced peripheral nerve disease: MAX 60 mg/day
  • Urinary incontinence: 40 mg BID (clinical trial dosing)

 　　過往雖曾有服用 duloxetine 1,000 mg/day 而死亡的案例，但也有 4 名服用 300 - 1,400 mg/day 的病人在藥物過量後存活下來。因此，毒性劑量雖以 1,000 mg/day 作為一個很粗略的基準，但並不具有太高的參考價值 [2]。

　　據英國 MHRA 的 Adverse Drug Reactions Online Data Tracking (ADROIT) database 指出，因 duloxetine 過量致死的機率是 SNRI 之中比較低的，但碰到了還是要謹慎處理 [3]。
Case fatality rates from overdose for SSRI & venlafaxine from the Adverse Drug Reactions Online Data Tracking database [3].


Signs & Symptoms (S & Sx)


 　　SNRI 的副作用主要有 anticholinergic effect, neurologic-related, cardiovascular-related & serotonin syndrome 四個大方向 [2]。

治療劑量之副作用 (Therapeutic use)

  • Common: Nausea, dry mouth, constipation, fatigue, dizziness, somnolence, and hyperhidrosis (多汗)
  • Less common: Slight increases in blood pressure (BP) and heart rate (HR)

過量服用下毒性 (Poisoning / Exposure)

  • Mild to moderate: Somnolence, syncope, tachycardia, vomiting & hypertension. 
  • Severe: Serotonin syndrome (altered mental status, neuromuscular abnormalities and autonomic instability), seizures, hypotension, and coma. Fatalities have occurred.


Signs & Symptoms (S & Sx)


 若非大量食入，基本上只要觀察量量 vital sign 就可以了 [2]。
  • General: Vital signs (including temperature) and mental status (GCS score). 
  • Significant overdose: serum electrolytes (including sodium, potassium, bicarbonate), ECG, continuous cardiac monitoring. 
  • 測藥物的血中濃度和 CSF 濃度通常不是常規組套，濃度與療效和副作用之間也沒有太多關係。
  • 由於 duloxetine 主要以肝臟代謝，half-live: 12 hr (8 - 17 hr)。因此對於中毒症狀明顯，或本身有 hepatic impairment 之病人，應監測病人肝功能。


Treatment [1, 2, 4]

Decontamination

  • 在大量服下 duloxetine (1,000 mg) 後 1 - 2 小時內，且病人意識清楚的狀況下，建議以活性碳 (activated charcoal) 吸附以減少吸收
  • 洗胃、灌腸等目前少用

Elimination

  • Pharmacokinetics of duloxetine:
    • Vd: 1640 L
    • Protein binding: > 90%
  • Hemodialysis 與 hemoperfusion 都無法將 duloxetine 洗出來

Antidote

  • No specific antidote

Supportive Care

大部分 SNRI 中毒的患者，僅需觀察與支持性治療即可。
  • Mild-moderate toxicity
    • 若出現躁動 (agitation)，可使用 benzodiazepines (BZDs) 緩解
    • 病人若有血壓升高與心搏過速 (tachycardia) 的症狀，大多是輕微且無需特別藥物介入
    • 輕微的 serotonin syndrome 可使用 BZDs 治療，也可選用 serotonin antagonists (cyproheptadine) 作為替代治療的選擇
  • Severe toxicity
    • Severe serotonin syndrome 
      • BZDs combined with serotonin antagonists
      • Dosing of cyproheptadine
        • adult: 12 mg PO, followed by 4 - 8 mg q4-6h, MAX 32 mg/day
        • children: 0.25 mg/kg/day divided every 6 hr, MAX 12 mg/day
    • Hypotension - IV fluids infusion, add vasopressors if necessary
    • Seizure - BZDs
      • Recurrent seizures: barbiturates or propofol
    • Dysrhythmias
      • 校正電解質 (sodium bicarbonate boluses 1 - 2 mEq/kg)，監測動脈血氧 (arterial blood gases)，維持 pH 7.45 - 7.55
      • QTc interval prolongation 可能會出現，但較少進程為 torsades de pointes (TdP)，若一旦出現 TdP，則應立即矯正治療 (MgSO4 2 g IV, and/or cardiac pacing)
  • Airway Management
    • 在部分嚴重中毒的案例會出現 muscle rigidity, CNS depression, hyperthermia 等影響呼吸的症狀，當狀況惡化時，應考慮 ETT, neuromuscular paralysis, ventilation assistance 等方式維持呼吸道暢通

Follow Up

  • Home criteria
    • 非蓄意服藥者，沒症狀的孩童，服下劑量低於治療劑量 5 倍者且無症狀者
  • Observation criteria
    • 蓄意服下者，服用劑量高於治療劑量 5 倍者，建議留觀 6 - 12 hr
  • Admission criteria
    • 症狀嚴重者...

Conclusions


 　　這位服藥過量的女士，因為吃完藥不知道過了幾個小時才晃來急診，早已過了洗胃時機。此外，她宣稱她只吃了這種藥，也將藥物帶來讓我們了解中毒毒物而降低了診察的難度，而她所服下的劑量應該也不大，整體而言，除了常見的 anticholinergic effect 之外，這位病患連心血管與神經學方面的異狀都沒有。因此在簡單地給予支持性療法並觀察數小時之後，便安排她之後於精神科門診回診便辦理離院，可以說是相當幸運的病患。

 　　SNRI 的中毒處理並不困難，大致上需注意 anticholinergic effect 於呼吸道的影響，癲癇發作，心律不整之相關症狀，以及 serotonin syndrome 這四大症狀，其中後三者大多出現於蓄意大量服食的 case；而一但出現癲癇發作或 Torsades de pointes 之心律不整症狀，應立即矯正以免危及生命。


Bonus － 更多 serotonin syndrome

  • 易導致 serotonin syndrome 之藥物，與可能導致 serotonin syndrome 之藥物交互作用 [5]：
    • 易於產生 serotonin syndrome 的交互作用之中，最著名的當屬  antidepressant (MAOi, SSRI, SNRI, etc，尤其是 MAOi ！) vs. meperidine (Pethidine, Demerol)。在美國，因住院醫師高工時而疏於注意到這個致命的交互作用，導致一位 Libby Zion 的大學生死於 serotonin syndrome。而後 Zion 的父親化悲憤為力量，致力於改善因住院醫師高工時所帶來的醫療風險，最後催生 "Libby Zion Law" 以約束美國住院醫師工作時數，避免憾事重演。
    • 然而，此表提及的交互作用並不是一定會發生，在現實臨床實務上，還是會看到門診病人常常出現 tramadol 與 SSRI/SNRI 併用的處方，雖然不一定需要擋這種處方... 但還是可以將這個警訊 keep in mind。
  • Serotonin syndrome 之症狀
Findings in a Patient with Moderately Severe Serotonin Syndrome.
Hyperkinetic neuromuscular findings of tremor or clonus and hyperreflexia should lead the clinician to consider the diagnosis of the serotonin syndrome. [5]


References

  1. Ther Adv Psychopharmacol. 2013 Jun;3(3):151-61.
  2. Micromedex® Toxicology: Detailed evidence-based information (POISINDEX® Managements). Duloxetine. Truven Health Analytics Inc.
  3. MHRA (2012) Drug Analysis Prints (DAPS). Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency.
  4. Clin Toxicol (Phila). 2013 Feb;51(2):106-10.
  5. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1112-20.
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