Gabapentin 與酒癮治療 (Gabapentin Treatment for Alcohol Dependence)

【 Something About Gabapentin 】

有些難過我選擇不說，因為我知道不是誰都想聽。
I don't talk about my feelings,
because I know not everyone wants to listen.
- 無間道 (Infernal Affairs), 2002 -

　　Gabapentin (GBP, Neurontin®) 是 GABA 類似物，詳細作用機轉目前仍未完全明朗，但推估是藉由抑制突觸前神經之 voltage-gated calcium channel 上的 alpha-2d subunit，以間接調控 GABA 的神經傳遞[1]。gabapentin 目前主要用治療癲癇症與神經痛。然而，gabapentin 可能有了新的用途 – 酒精使用疾患 (alcohol-use disorder, AUD)。

【 Alcohol Use Disorder 】

　　自西元前 9000 年至今，「酒」已然是全世界最通俗的文化之一。縱然酒的文化歷史悠久，但酒精也是罹患惡性疾病、肝病、心血管疾病與造成意外傷殘的風險因子，據統計，全球每年約有 3.8% 的死亡事件與酒精相關，而因酒精造成的失能調整存活人年 (disability adjusted life-years, DALY) 則高達4.6%【註一】。酒精除了影響生理，也可能使飲酒者對其產生依賴性，當處於戒斷期，病人常會出現戒癮、情緒激動與失眠等強迫症候群。

　　過往，精神疾病診斷與統計手冊 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV)) 將 AUD 區分為濫用 (abuse) 與成癮 (addictive) 兩種不同類別的診斷；新版的 DSM-5 則將其統一為單一診斷，並依照嚴重程度區分為中度或重度（Table 1）[2]。

Table. 1. Classification of alcohol use disorder under the DSM-IV and proposed DSM-5
criteria. Adapted from Alcohol Clin Exp Res. 2013 Jan;37 Suppl 1:E305-13.

【 Gabapentin vs. AUD 】

　　傳統的戒酒藥 – Disulfiram (Antabus) 為 aldehyde dehydrogenase inhibitor，酒癮者若於投藥前 24 小時或服藥期間飲酒，將導致乙醛堆積而發生嚴重的戒酒樣症狀 (disulfiram-like syndrome)，造成嚴重頭痛、噁心嘔吐、低血壓、心搏過速、眩暈、呼吸困難等生理性嫌惡反應。如此強悍的「理想副作用」，最適合「下定決心想滴酒不沾的酒癮者」。但如此凶殘的效果，也讓醫師傾向保守使用之。因此，我們需要知道，傳說中對戒酒有效的 GBP，是否真的有效。

　　這次的 study 是個 3-arm (placebo, low-dose: GBP 900 mg/d; and high-dose GBP: 1800 mg/d), double-blind, randomized clinical trial。研究對象為經 DSM-IV 診斷為酒精成癮的患者，並停用飲酒達 3 – 30 天之間者；排除條件為同時伴有其他物質成癮、連續戒酒達 30 天以上、伴有慢性病或精神病史、併服可能影響此次研究結果之藥物者。受試者經過隨機分組後，進行為期 12 週的研究過程。

【 Result 】

這 185 位受試者的研究結果顯示：

• 相較於 placebo，接受 gabapentin 治療者能增加完全戒酒率 (complete abstinence)，並呈現顯著的線性劑量相關 (placebo: 4.1% (95%CI: 1.1 – 13.7%) vs. 900-mg GPT: 11.1% (5.2 – 22.2%) vs. 1800-mg GBP: 17.0% (8.9 – 30.1%), linear dose effect, P = 0.02)；其中 1800-mg GBP 具有最佳的治療效果 (OR: 4.8 (95%CI: 0.9 – 35), NNT: 8)。 
• 而在試驗過程中，未發生酗酒事件的治療目標方面，相較於 placebo，GBP 也呈現了劑量相關的治療效益 (placebo: 22.5% (13.6 – 37.2%) vs. 900-mg GBP: 29.6% (19.1 – 42.8%) vs. 1800-mg GBP: 44.7% (31.4 – 58.8%), linear dose effect, P = 0.04)；1800-mg GBP 依然具有最佳的治療效果 (OR: 2.8 (95%CI: 1.1 – 7.5), NNT: 5)。 
• 在戒酒過程中可預期的戒癮、情緒激動與失眠等精神樣反應方面，GBP 亦呈現顯著性的劑量相關治療優勢 (all P < 0.001)。
• 副作用、耐受性方面，三組之間並無顯著差異。 

　　前面有提到，這是個為期 12 週的研究，但其中 65 位受試者 (40%) 在試驗結束前退出，作者提及其中有 7 位被界定為治療失敗，雖然本研究使用 intention-to-treat 的分析方式，而且酒癮症患者的治療順從性本來就不是太高，但即便如此，近 40% 的 withdrawal rate 仍不免讓人有些不放心。不過相較於另一個比較 placebo 與 acamprosate 的 RCT，其受試者完成試驗比率各只有 52.7% 與 57.8% 來說[3]，本次研究的退出率或許也還能接受。

【 Discussion 】

　　GBP 改善酒癮的機轉目前仍屬未知，可能與杏仁核 stress-induced GABAergic activation 之調控有關。而 GBP 安全性高，使用上並不需要特別專科才可開立，對於某些想戒掉酗酒習慣，但又不願意全然滴酒不沾的患者來說，或許是個比較緩和的治療選擇。

　　

　　此外，相較於其他戒酒藥，GBP 不經過肝臟代謝，全然由腎臟廓清；因此若是病患為酒精性肝病變者，並不會影響 GBP 的治療成效。而 GBP 具有緩解戒酒過程的精神樣症狀之效果，相信不管是單用還是並用其他戒酒藥物，應能提高戒治的意願與成功率[4]。

• 註一。失能調整存活人年，係WHO提出用以比較各國疾病負擔的指標，DALY是指一個人因早夭或失能，所造成的生命損失年數；相當於生命損失人年數加上失能損失人年數。(資料參考：行政院主計處，社會指標統計年報，95年7月)

【 References 】

1. Curr Opin Pharmacol.2006 Feb;6(1):108-13. 
2. Alcohol Clin Exp Res. 2013 Jan;37 Suppl 1:E305-13.
3. Alcohol Clin Exp Res. 2012 Mar;36(3):497-508.  
4. Neuropsychopharmacology. 2012 Jun;37(7):1689-98.