2013年9月22日 星期日

抗生素與神經病變 (Antibiotics & Neuropathy)

RxWind with Tendonitis
原始連結:Facebook

  今天是我在這裡值的最後一次急診班~

  還記得前一陣子,US FDA 特別發佈 fluoroquinolone (FQ) 這類抗生素 (antibiotics, abx) 與末梢神經病變的警訊嗎?事隔多日,讓我們再來看看這個 issue。


  稍早有一篇發表於 Science Translational Medicine 的研究指出,殺菌性 (bactericidal) 抗生素 (e.g., FQ, AGs, β-lactam) 不僅會讓細菌產生大量的毒性自由基 (reactive oxygen species, ROS),同時也會影響正常細胞,使其氧化壓力提高並造成粒線體損傷 (mitochondrial dysfunction),進而影響細胞之 DNA, proteins 與 membrane lipids。然而,在制菌性 (bacteriostatic) 抗生素方面則沒有觀察到類似的結果。這或許可以解釋這些殺菌性抗生素造成 neurotoxicity 的分生機轉[1]


  既然上次已經談過 FQs 了,那麼今天我們就來簡單聊聊,isoniazid (INH)、胺醣類抗生素 (aminoglycosides, AGs) 與 β-lactam abx 這三種 neurotoxicity 較高的抗生素唄[2]

【Aminoglycosides, AGs】

  聽覺毒性 (ototoxicity)腎毒性 (nephrotoxicity)神經肌肉阻斷 (neuromuscular blockade) 分別是 AGs 最知名的三大毒性。

  其造成神經肌肉阻斷副作用之機轉,一般認為是抑制節前神經 (pre-synaptic) 釋放 acetylcholine (Ach) 與降低節後神經 (post-synaptic) 之敏感度,造成類似重症肌無力 (myasthenia gravis) 等肌肉無力的症狀,故臨床上 AG 是禁忌使用 (contraindicated) 於患有重症肌無力病史之患者。此外,若是在病人 CNS 穿透率較高的狀態下施打(如腦腔內注射 (intrathecal, IT)),則會提高 neurotoxicity 的風險。


【Isoniazid, INH】

  Isoniazid 是 Mycobacterium tuberculosis (TB) 的第一線治療組合之一,在結核菌快速生長的狀況下,INH 是呈現殺菌作用,而在結核菌緩慢生長的情況下,INH 則呈現制菌作用。
  
  INH 最知名的副作用莫過於肝毒性 (hepatotoxicity)周邊神經炎 (peripheral neuropathy)(好吧… 可以再偷渡一個 lupus-like syndrome),肝毒性相信大家都已經知道了,我就不多做贅言。目前已知,INH-related neurotoxicity 之機轉與 pyridoxine 息息相關:
  1. INH metabolites 會直接抑制 pyridoxine
  2. INH 會抑制 pyridoxine phosphokinase 而導致 pyridoxine 無法活化為 pyridoxal 5’ phosphate,進而影響一系列關於 vitamin B6 的活化反應,最終導致 INH-induced peripheral neuropathy。
  此外,由於 INH 的代謝主要是由 N-acetyltransferase-2 (NAT-2) 進行 acetylation,因此若病人本身基因型 (genotype) 所對應的表現型 (phenotype) 為 slow-acetylator,則 INH 在體內堆積的濃度會更高,造成肝炎與周邊神經炎的風險也就越大[3];此外,若病人本身為酒癮者 (alcoholism)、懷孕、腎功能不全、患有糖尿病、AIDS 等患者,則 neurotoxicity 之風險會大為提高。

  INH-induced peripheral neuropathy 之臨床表徵通常以上肢與下肢的雙側麻木、刺痛、灼痛呈現,一般建議以 pyridoxine 10 – 50 mg/day 作為補充劑,以減輕或預防副作用。


【β-lactam antibiotics】

  β-lactam-related neurotoxicity 大多是癲癇 (seizure) 方面的問題,機轉目前普遍認為與抑制 GABAA-receptor 有關。相關風險因子則包括 “腎功能不良”、”先前曾有 CNS 病史或病灶”。然而,卻也不是每個 β-lactam 都是危險份子,以下僅列出風險較高者。
  • Cephalosporins (ceph): cefazolin (1st-gen), cefuroxime (2nd-gen), ceftazidime (3rd-gen) & cefepime (4th-gen)
  • Penicillins (PNs): piperacillin, ticarcillin, benzylpenicillin, etc
  • Carbapenems: imipenem-cilastatin (3%) >> meropenem, ertapenem, doripenem (all < 1%) 


  除了 FQ, AGs, INH, β-lactam abx 之外,還有許多抗生素可能會造成 neurotoxicity,如 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX), oxazolidinones (linezolid), streptogramins (dalfopristin-quinupristin), polymixins (colistin), metronidazole 等,對這個 issue 有興趣的朋友,可以參閱 Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep;72(3):381-93 這篇文章[2],相信應該會有些收穫。





此外,對於使用抗生素後發生 neurotoxicity 之高危險群患者,這兒有個操作圖表可供參考:



References

  1. Sci Transl Med. 2013 Jul 3;5(192):192ra85.
  2. Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep;72(3):381-93. 
  3. In Vivo. 2011 Sep-Oct;25(5):803-12.

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