抗生素與神經病變 (Antibiotics & Neuropathy)

RxWind with Tendonitis

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　　今天是我在這裡值的最後一次急診班~

　　還記得前一陣子，US FDA 特別發佈 fluoroquinolone (FQ) 這類抗生素 (antibiotics, abx) 與末梢神經病變的警訊嗎？事隔多日，讓我們再來看看這個 issue。

　　稍早有一篇發表於 Science Translational Medicine 的研究指出，殺菌性 (bactericidal) 抗生素 (e.g., FQ, AGs, β-lactam) 不僅會讓細菌產生大量的毒性自由基 (reactive oxygen species, ROS)，同時也會影響正常細胞，使其氧化壓力提高並造成粒線體損傷 (mitochondrial dysfunction)，進而影響細胞之 DNA, proteins 與 membrane lipids。然而，在制菌性 (bacteriostatic) 抗生素方面則沒有觀察到類似的結果。這或許可以解釋這些殺菌性抗生素造成 neurotoxicity 的分生機轉[1]。

　　既然上次已經談過 FQs 了，那麼今天我們就來簡單聊聊，isoniazid (INH)、胺醣類抗生素 (aminoglycosides, AGs) 與 β-lactam abx 這三種 neurotoxicity 較高的抗生素唄[2]。

【Aminoglycosides, AGs】

　　聽覺毒性 (ototoxicity)、腎毒性 (nephrotoxicity) 與神經肌肉阻斷 (neuromuscular blockade) 分別是 AGs 最知名的三大毒性。

　　其造成神經肌肉阻斷副作用之機轉，一般認為是抑制節前神經 (pre-synaptic) 釋放 acetylcholine (Ach) 與降低節後神經 (post-synaptic) 之敏感度，造成類似重症肌無力 (myasthenia gravis) 等肌肉無力的症狀，故臨床上 AG 是禁忌使用 (contraindicated) 於患有重症肌無力病史之患者。此外，若是在病人 CNS 穿透率較高的狀態下施打（如腦腔內注射 (intrathecal, IT)），則會提高 neurotoxicity 的風險。

【Isoniazid, INH】

　　Isoniazid 是 Mycobacterium tuberculosis (TB) 的第一線治療組合之一，在結核菌快速生長的狀況下，INH 是呈現殺菌作用，而在結核菌緩慢生長的情況下，INH 則呈現制菌作用。
　　
　　INH 最知名的副作用莫過於肝毒性 (hepatotoxicity) 與周邊神經炎 (peripheral neuropathy)（好吧… 可以再偷渡一個 lupus-like syndrome），肝毒性相信大家都已經知道了，我就不多做贅言。目前已知，INH-related neurotoxicity 之機轉與 pyridoxine 息息相關：

1. INH metabolites 會直接抑制 pyridoxine
2. INH 會抑制 pyridoxine phosphokinase 而導致 pyridoxine 無法活化為 pyridoxal 5’ phosphate，進而影響一系列關於 vitamin B6 的活化反應，最終導致 INH-induced peripheral neuropathy。

　　此外，由於 INH 的代謝主要是由 N-acetyltransferase-2 (NAT-2) 進行 acetylation，因此若病人本身基因型 (genotype) 所對應的表現型 (phenotype) 為 slow-acetylator，則 INH 在體內堆積的濃度會更高，造成肝炎與周邊神經炎的風險也就越大[3]；此外，若病人本身為酒癮者 (alcoholism)、懷孕、腎功能不全、患有糖尿病、AIDS 等患者，則 neurotoxicity 之風險會大為提高。

　　INH-induced peripheral neuropathy 之臨床表徵通常以上肢與下肢的雙側麻木、刺痛、灼痛呈現，一般建議以 pyridoxine 10 – 50 mg/day 作為補充劑，以減輕或預防副作用。

【β-lactam antibiotics】

　　β-lactam-related neurotoxicity 大多是癲癇 (seizure) 方面的問題，機轉目前普遍認為與抑制 GABAA-receptor 有關。相關風險因子則包括 “腎功能不良”、”先前曾有 CNS 病史或病灶”。然而，卻也不是每個 β-lactam 都是危險份子，以下僅列出風險較高者。

• Cephalosporins (ceph): cefazolin (1st-gen), cefuroxime (2nd-gen), ceftazidime (3rd-gen) & cefepime (4th-gen)
• Penicillins (PNs): piperacillin, ticarcillin, benzylpenicillin, etc
• Carbapenems: imipenem-cilastatin (3%) >> meropenem, ertapenem, doripenem (all < 1%) 

　　除了 FQ, AGs, INH, β-lactam abx 之外，還有許多抗生素可能會造成 neurotoxicity，如 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX), oxazolidinones (linezolid), streptogramins (dalfopristin-quinupristin), polymixins (colistin), metronidazole 等，對這個 issue 有興趣的朋友，可以參閱 Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep;72(3):381-93 這篇文章[2]，相信應該會有些收穫。

此外，對於使用抗生素後發生 neurotoxicity 之高危險群患者，這兒有個操作圖表可供參考：

References

1. Sci Transl Med. 2013 Jul 3;5(192):192ra85.
2. Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep;72(3):381-93. 
3. In Vivo. 2011 Sep-Oct;25(5):803-12.