雙磷酸鹽與停經後骨質疏鬆症婦女之乳癌預防 (The Association Between Bisphosphonates & Brest Cancer Prevention of Postmenopausal Women with Osteoporosis)

「人在的時候，常以為來日方長、什麼都有機會，但其實人生是減法，見一面，少一面。」

謝謝佛祖慈悲... 

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　　雙磷酸鹽 (bisphosphonate) 藥物目前廣泛用於治療停經後婦女 (postmenopausal) 的骨質疏鬆症 (osteoporosis)、惡性高血鈣、Paget's disease，近年來更被用於作為多發性骨髓瘤 (multiple myeloma) 的輔助治療，以及減少癌症併發的骨轉移事件 (bone metastasis)。


而這幾年常被探討的話題是－Bisphosphonates 是否能用於預防乳癌發生呢？


之前，曾有幾個觀察性研究 (observational study) 發現當女性服用 bisphosphonate 作為 osteoporosis 治療時，可以降低約 32 ~ 39% 的浸潤性乳癌 (invasive breast cancer) 的患病風險 [1, 2]。

Adapted from J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3582-90.

那麼，在被認為是黃金比例的隨機對照試驗 (randomized controlled trial, RCT) 設計下，bisphosphonate 是否依然有相同的防癌效果呢？

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　　用於治療 osteoporosis 的諸多 bisphosphonate 之中，使用率最高的是 alendronate (Fosamax) 與 zoledronic acid (Aclasta)，前者為一週一次的口服劑型，後者為一年靜脈輸注一次的注射劑型。目前，關於這兩個 bisphosphonate 最大型的 RCT 分別是 Fracture Intervention Trial (FIT) [3-5] 與 Reduced Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly-Pivotal Fracture Trial (HORIZON-PFT) [6]；這兩個 RCT 都是以平行 (parallel-group)、雙盲 (double-blind)、安慰劑對照 (placebo-controlled) 之黃金設計研究。

這兩個團隊將對於「bisphosphonate 用於治療 osteoporosis 之停經後婦女的乳癌發生率比較」的研究結果，於今年八月發表於 JAMA Inter Med 上 [7]。

FIT

• Incidence of breast cancer,  alendronate vs. placebo: 1.8% vs. 1.5%
• HR, 1.24 (95% CI, 0.84 - 1.83; p = 0.28)
• Adjusted HR, 1.17 (95% CI, 0.78 - 1.73; p = 0.45)

HORIZON-PFT

• Incidence of breast cancer,  zoledronic acid vs. placebo: 0.9% vs. 0.8%
• HR, 1.15 (95% CI, 0.0.70 - 1.89; p = 0.59)
• Adjusted HR, 1.15 (95% CI, 0.70 - 1.91; p = 0.58)

總之，不論 FIT 還是 HORIZON-PFT 都顯示：兩個 bisphosphonate 皆無法減低停經後婦女乳癌的發生率。

Observational Study vs. Randomized-Controlled Trial

過往曾經有不少次 RCT 與 observational study 研究結果互斥的狀況。而這次在 bisphosphonate 對於乳癌是否有預防療效的議題中，再一次呈現了這樣的衝突。

對於 FIT 與 HORIZON-PFT 這兩個 RCT 來說，有幾個很值得討論的地方

追蹤的時間

• FIT 是 3.8 年，HORIZON-PFT 則是 2.8 年，似乎是有點短。不過這在 RCT 實在是沒什麼好挑的，只能等下次的追蹤報告。

乳癌的診斷

• 這兩個 RCT 都沒有納入受試者乳房攝影 (mammography) 的資料（這些 case 在收案的時候應該是都沒做），故無法排除：有多少人是在進入實驗前就已經是乳癌前期的患者，也無法看出有哪些是未到腫瘤科就診但本身有乳癌的患者。
• 此外，這兩個 RCT 也並未針對患者的乳癌風險去做細部分析與探討，實為可惜。

針對族群

• 學理上，患有骨質疏鬆症的婦女體內的 estradiol 的濃度會比較低，sex hormone binding globulin (SHBG) 的比例則會偏高，而這兩項生理變化會使得停經後婦女的 ER-positive breast cancer 的罹病風險降低。
• 所以相較於其他婦女，停經後又罹患骨質疏鬆症的婦女，可能本身就是 ER-positive breast cancer 的低風險群。故此 study 沒有辦法外推到其他條件與分布更廣泛的乳癌主流患病族群（是說研究團隊也沒有想將這個結果外推到哪裡去）

事後分析的先天極限

• FIT & HORIZON-PFT 本來就不是為了看這個 outcome 而設計的，所以本研究也只能以這些間接指標去做事後分析 (post-hoc analysis)，因此若是要拿這種 post-hoc analysis 來驗證 observational study，並不是個能說服人的方式。

另一方面，observational study 也有他們的缺陷存在

Bisphosphonate 的使用條件

• 觀察性研究一般條件會比較粗略一點，像 WHI 研究中，過半的患者 (52.1%) 使用 bisphosphonate 的竟然不到一年...（難道你期待吃個半年就有此神效？）

初級預防 (Primary Prevention) 還是復發預防 (Secondary Prevention)？

• 有些觀察性研究中收錄的 case 本身就曾患有乳癌，並同時正在使用如 Anastrozole (Arimidex), letrozole (Femara) or exemestane (Aromasin) 等 aromatase inhibitor。
• 因此他們發現使用 bisphosphonate 可以降低乳癌的發作，其實某種程度上指的是 "復發率"。
• 因有些觀察性研究中，case 有同時併用乳癌的治療或預防再復發的藥物，故無法去排除是 bisphosphonate 單用就有預防之功效？抑或是他們加強了 aromatase inhibitor 的效能？這就不得而知了。

Observational study 的先天限制

• 畢竟是不同的研究設計，你無法要求 observational study 要篩得很 clear... 

Conclusions

• 學理上，bisphosphonate 可以增強骨密度，減低骨折與骨病變事件，或許也有預防乳癌的神效。
• 在許多觀察性研究 (observational study) 中發現，以 bisphosphonate 治療停經後之骨質疏鬆症婦女，可以減低乳癌發生率。
• 在最新的隨機對照試驗 (randomized controlled trial, RCT) － FIT & HORIZON-PFT 顯示：alendronate (Fosamax) 與 zoledronic acid (Aclasta) 並無助於降低停經後之骨質疏鬆症婦女的乳癌風險。
• 這是個瞭解 observational study 與 RCT 差異的好機會。

References

1. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3582-90. 
2. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3577-81.
3. Lancet. 1996 Dec 7;348(9041):1535-41. 
4. Osteoporos Int. 1993;3 Suppl 3:S29-39.  
5. JAMA. 1998 Dec 23-30;280(24):2077-82. 
6. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22.  
7. JAMA Intern Med. 2014 Aug 11. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.3634.