冰桶挑戰的意義－淺談漸凍症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis)

4DX-IMAX 影音介紹

簡介 (Introduction)

　　肌萎縮性脊髓側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS)，是全球最常見的運動神經元疾病 (motor neuron disease, MND)，又稱漸凍症。患者於發病後，其運動神經會開始出現漸進式的退化、解離，進而造成全身肌肉癱軟無力，最終導致呼吸衰竭而死亡的疾病。目前 ALS 缺乏有效的治療方式，因此直到今日，ALS 仍被認為是束手無策的絕症 (incurable disease) 之一。

全球漸凍人日 (Global Day for ALS/MND) 

　　2000 年，在丹麥舉辦的 ALS/MND 病友大會正式制定：每年的 6 月 21 日為「全球漸凍人日」[1]。這一天，也是美國大聯盟 (MLB) 紐約洋基隊明星球員 － Lou Gehrig (1903~1941) 被確診為 ALS 的日子，因此，ALS 也以 Lou Gehrig disease 稱之。

流行病學 (Epidemiology)

美國

• 發生率：每年每 10 萬人之中有 1 - 2 人
• 盛行率：全球每年每 10 萬人之中有 2 - 5 人發病

地域

• 因地域與種族差異可能略有不同
• 芬蘭 (Finland) 為全世界 ALS 發生率最高的國家，幾乎是其他地區的 2 倍，可能是與 C9ORF72 這個遺傳基因有關 [2]
• 關島 (Guåhan) 曾是世界上 ALS 盛行率相當高的地區，但原因不明

性別與年齡 [3]

• 發病率男多於女 (1.5-2 : 1)
• 好發年齡自年輕到 80 幾歲都有可能，風險隨年齡增長而提高，直到 75 - 80 歲為止。
• 自發性 ALS (sporatic ALS) 為所有 ALS 的大宗 (~90%)，平均發病年齡：65 歲
• 家族性 ALS (familial ALS) 僅佔所有患者的一成，其平均發病年齡：46 - 55 歲

徵候與症狀 (Signs & Symptoms)

　　絕大多數的患者 (75-80%) 是由四肢 (limb) 開始出現肌肉抽搐 (cramping) 和無力 (weakness) 的症狀，接著出現靈活度下降、僵硬 (stiffness)，以及肌肉萎縮 (atrophy)。隨著疾病持續惡化，患者會開始逐步喪失移動、說話、吃飯、呼吸等基礎自主能力 [4]。

　　約有 20-25% 的 ALS 患者延髓 (bulbar) 發病，產生言語不清 (dysarthria)、聲音嘶啞 (hoarseness) 或降低講話音量，以及吞嚥困難 (dysphagia)、流口水 (drooling) 等症狀 [4]。

　　此外，部分 ALS 患者也會出現情緒與認知障礙，如：不由自主的笑或哭 (involuntary laughing or crying)、憂鬱 (depression)、認知執行功能障礙 (impaired executive function) 和社交適應不良 (maladaptive social behavior) 等問題。

　　ALS 患者自皮質 (cortex) 到脊髓前角 (anterior horn)，幾乎整條運動神經元都被侵犯，但仍能保留情緒、智能與趕覺神經元功能，因此除非病患同時患有其他神經異常疾病（如糖尿病神經病變 diabetic neuropathy），否則 ALS 患者通常不會有感覺異常的症狀。

　　部分患者可能會出現失智 (dementia) 症狀，但大多出現於家族性 ALS 患者。

病因與病生理學 (Etiology & Pathophysiology)

　　ALS 之病生理機轉至今仍未能完全明瞭，但一般認為，ALS 是多病因型疾病 (multifactorial)：

• Biochemical Changes: phosphorylated cell body filament accumulation, neuron malformation, axonal transport impairment, etc)
• Glutamate Accumulation: excitotoxcicity by calcium-dependent pathway of NMDA
• Superoxide Dismutase (SOD): SOD1 gene mutation in familial ALS
• Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1): imbalance of IGF-1 & IGFBPs 1-6
• Genetic Mutations linked to sporadic ALS: ANG, VEGF, SMN, etc
• Familial ALS: inheritance, or X-linked, lead to juvenile form AMS

　　在眾多致病機轉中，最著名的當屬麩胺酸之興奮毒性 (glutamate-induced excitotoxicity)，因此 glutamate 與其受體 － N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) receptor 一直是學界致力研究的主流路徑。

預後 (Prognosis)

• AMS 患者最終大多會因呼吸肌肉衰竭而死
• 推估存活時間中位數：3 years [5]
• 確診後 5 年存活率：15%
• 確診後 10 年存活率：~5%
• 發病年齡較早、男性、起始發病位置為四肢者，可能有較長的存活預後
• 額顳部執行功能障礙 (frontotemporal executive dysfunction) 可能在 ALS 發病前或發病後出現，但大多數自發性 ALS 並不會有明顯的失智與認知障礙問題。
• 約有 15% 的 ALS 患者符合額顳葉癡呆 (frontotemporal dementia, FTD)，而這些患者通常存活預後較差 [6, 7]

治療 (Therapy)

藥物治療 (Pharmacotherapy)

Anit-Glutamate Agent － Riluzole (Rilutek) [8, 9, 10]

• 只能延緩 ALS 的進程，對病人生活品質與功能恢復並無顯著幫助
• 在四個 class I trials 指出，可以延長 2 - 3 個月的存活期 [11]
• 在其他 class II-III trials 指出，可以延長 6 - 21 個月的存活期
• 抑制 glutamate 在突觸前神經 (pre-synaptically) 之釋放，並調控 sodium channel
• 對延髓發病者的效果較佳
• 副作用：噁心 (nausea)、麻木 (asthenia)、痙攣 (spasticity) 與 AST 輕度提高 (mild transaminase elevations)
• 建議劑量：200 mg PO QD
• 為目前唯一核准且為 AMS 之最佳治療方式 (Recommendation: Lv A; Evidence: Class I)

　　其他藥物如 lithium carbonate,  IGF-1 (Myotrophin), vitamin E (alpha-tocopherol), creatine 等藥，目前都缺乏臨床效益。而其他實驗治療方式 (dexpramipexole, target therapy, immunosuppressive regimen, neruotrophic factors, gene therapy) 陸續緩步進行中。

非藥物治療 (Non-Pharmacotherapy)

　　因 ALS 患者在吞嚥動作上可能會遭遇困難，因此，病人若能接受經皮內視鏡胃造口術(percutaneous endoscopic gastrostomy, PEG) 導管介入以維持營養與進食，將有助於維持其體重與延長存活時間 (Recommendation: Lv B; Evidence: Class II) [12]。目前對於 PEG 放置的時間仍未有明確建議，但若病人肺活量 (forced vital capacity, FVC) 衰退至低於 50% 時，則放置 PEG 的併發症，如喉嚨痙攣 (laryngeal spasm)、局部感染 (localized infection)、胃出血 (gastric hemorrhage)、呼吸終止等風險則會逐漸提高，因此當病患 FVC 還在 50% 以上時，是較佳的 PEG 置放時機。

　　由於 ALS 患者的呼吸肌肉會逐漸失能，因此供氧對於 ALS 患者是格外重要的議題。研究指出，當病人出現端坐呼吸 (orthopnea) 且最大吸氣壓（maximal inspiratory pressure, Pimax or MIP) < -60 cm，或出現明顯的高碳酸血症 (hypercapnia) 時，藉由非侵襲性呼吸器 (non-invasive ventilation, NIV) 的介入，可以延長患者之存活中位數，並能減緩 FVC 下降的進程 (Recommendation: Lv B; Evidence: Class I) [13]。

　　對於呼吸能力衰退到末期的 ALS 患者，無論是 NIV 或是氣切式呼吸器 (tracheostomy invasive ventilation, TIV) 的介入，都是對病人有益處的。

支持性療法 (Supportive Care) [5]《皆未有實證建議》

肢體僵硬 (Spasticity)

• Baclofen: 10 mg qd to tid, max: 80 mg/day
• Tizanidine: 1 - 8 mg tid

肌肉束顫與肌肉抽搐 (Fasciculations and Muscle Cramps)

• Magnesium: 5 mmol up to tid
• Vitamin E: 400 IU bid
• Quinine sulfate: 200 mg bid
• Antiepileptic drugs: carbamazepine, phenytoin, etc

流口水 (Sialorrhea)

• Botulinum toxin type B
• Amitriptyline: 25 - 50 mg hs
• Trihexyphenidyl: 0.5 - 2 mg as needed as tolerated
• Atropine or benaropine: 0.25 - 0.75 mg or 1 - 2 mg
• Transdermal hyoscine or scopolamine patches

病理性大笑或哭泣 (Pathological Laughing or Crying)

• Amitriptyline: 10-150 mg
• Fluvoxamine: 100-200 mg
• Lithium carbonate: 400-800 mg
• Levodopa: 500-600 mg

憂鬱 (Depression)

• 約有 10% 的 ALS 患者會出現憂鬱症狀，應予以治療
• 治療以 SSRI 為主，如 citalopram 10 - 40 mg/day

結語 (Conclusion)

　　ALS 至今仍是醫界束手無策的絕症，患者在發病後需面對生理失能、心理調適與社會衝擊三方面的影響。

　　心理方面，與其他慢性病相較，ALS 的病程發展地相當快速，而許多患者在發病前可能是畫家、音樂家等職場佼佼者，在發病後無法繼續維持工作成就和參與，使得患者更難以接受逐步失能的事實，從而出現憂鬱、焦慮等精神與心理症狀。社會方面，雖然 ALS 好發於 50 歲以上的族群，但社會上對患者的異樣眼光依然存在。著名的近代物理學家－霍金 (Stephen Hawking) 即是 ALS 患者，他發病後致力向世人宣導「可怕的不是疾病本身，而是因為『不瞭解』所帶來的社會歧視」的真理，為的便是要推倒由有色眼光築起的高牆，讓患者不必再面對社會接觸障礙這難以承受的痛。

　　對 ALS 患者來說，等待治癒之路有如漫漫長夜、暗暗無光，雖然我們潑了一身冰水並無法真正的感同身受，但挑戰活動本身的意義，便是希望我們可以在這個話題的引領下，花點時間去瞭解、去傾聽這個病症，或許，我們就能夠分攤一些患者心理上的煎熬。然而，在瞭解的過程中，我們也應該去反思，讓自己在往後面對身障者時，能給與充份的尊重與溫暖，便能消弭社會障礙於無形，我想這就是 ALS ice bucket challenge 想帶給我們的意義。

　　

行善，是很自然而然的事情。

對於需要幫助的弱勢，請花一點時間去瞭解、去傾聽，

並給與你能提供的溫暖與幫助。

我們每一個人都可以是那最平凡的超級英雄。

讓我們一起努力讓世界變得更美好吧！

References

1. Global Day - International Alliance of ALS/MND Associations
2. Neurobiol Aging. 2012 Aug;33(8):1851.e1-5.
3. Armon C. Epidemiology of ALS/MND. In: Shaw P and Strong M, eds. Motor Neuron Disorders. Elsevier Sciences: 2003:167-206.
4. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):296-304.  
5. Lancet. 2007 Jun 16;369(9578):2031-41.
6. Neurology. 2011 Apr 5;76(14):1263-9.  
7. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Jan;83(1):102-8.  
8. N Engl J Med. 2001 May 31;344(22):1688-700. 
9. Guidance on the Use of Riluzole (Rilutek) for the Treatment of Motor Neurone Disease. NICE Guidance NICE Technology Appraisals 20. Published date: Jan 2001.
10. Neurology. 2009 Oct 13;73(15):1218-26.  
11. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD001447.
12. J Neurol. 1995 Oct;242(10):695-8.
13. Lancet Neurol. 2006 Feb;5(2):140-7.