殺鼠劑中毒 － 抗凝血劑 (Rodenticide Intoxication - Anticoagulants)

感謝 CMUH 急外毒物科主任 洪東榮 教授
在我碩士班毒物科實習時，給我的諸多鞭策與指導 (拜)

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目前市面上的殺鼠劑 (rodenticide) 有很多種，包括抗凝血劑、VACOR、磷化鋅等。其中，以抗凝血劑為主流。

香豆素 (coumarin) 是 vitamin-K antagonist (VKA)，而目前 coumarin 衍生物 (derivate) 之中，臨床用途最重要的當屬於 warfarin (Coumadin)*

* Warfarin 命名小故事：

• 1939 － University of Wisconsin 的 Campbell 與 Link 發現 coumarin dicoumarol 具有抗凝血效果
• 1948 － Link 在 Wisconsin Alumni Research Foundation 的贊助下，合成出強效抗凝血劑
• 取贊助機構的簡稱 WARF 與藥物母核 coumARIN，將新藥命名為 warfarin
• 嗯... 開始使用作為殺鼠藥...

Anticoagulants For Rat-Poisoning

Classification of Anticoagulants

　　用以滅鼠的抗凝血劑約莫分為需多次劑量毒殺（第一代, first generation）與單次劑量毒殺（第二代 second generation）兩大類：

• First generation 
• Elimination half-life: shorter (~40 hr)
• Minimum lethal concentration (MLC): higher
• Supplement: warfarin (殺鼠靈)

• Second generation (also named "Superwarfarin" or "long-acting anticoagulant rodenticide (LAAR)")
• Elimination half-life: longer (weeks to months)
• MLC: lower (100 times as potent as warfarin)
• Supplement:  brodifacoum (可滅鼠), bromadilolone (撲滅鼠 / 快滅鼠), difenacoum (雙滅鼠), difthalone (立滅鼠) , flocoumafen (伏滅鼠), chlorophacinon (可伐鼠 / 樂滅鼠), coumatetralyl (克滅鼠), etc

Mechanism of Action

　　這些 anticoagulants 主要是藉由抑制 vitamin-K cycle (subunit 1 of the vitamin K epoxide reductase complex, VKORC1)，而干擾包含 coagulation factor II (prothrombin)、VII (proconcertin)、IX、X 之外在路徑 (extrinsic pathway) 的凝血調控，進而增加出血風險。

Epidemiology

　　殺鼠劑中毒的案例並不常見，往往是蓄意或是具有自殺意圖才會服用大量殺鼠劑。而孩童族群若非蓄意食入，通常也不致於會造成凝集病變 (coagulopathy) 或生命危險。

Signs, Symptoms & Lab Finding

• Mild - Moderate Toxicity: 大多為非蓄意大量服食之患者，通常是無症狀 (asymptomatic) 或是僅有容易瘀血 (easy bruising) 的輕微症狀。
• Severe Toxicity: 通常為蓄意大量服食之患者，若無治療介入，則可能出現為期數天至數週的易出血傾向 (bleeding diathesis)，並可能出現危機生命的併發症 (GI bleeding, intracranial bleeding, hematuria, intraabdominal or retroperitoneal bleeding, etc)。
• Lab data
• 一般而言，若為非蓄意服食，且無症狀之病患，則不一定要 follow lab data （問題是在台灣誰敢不 follow 啊...）
• 若病人為蓄意服食或是有出血症狀者，建議測 PT/INR，但由於這類如同 warfarin 的抗凝血劑本身作用就比較慢，所以在誤食單一劑量之老鼠藥後的 24 - 48 hr 內，其 INR 數值可能是正常的。
• 當病人嚴重出血時，應密切追蹤 INR 與 complete blood count (CBC)，以確認病人是否發生 coagulopathy 與作為調整 vitamin-K 的參酌依據。
• 若病人本身已有服用治療性之 VKAs，則不管症狀嚴重與否，都應先測 baseline PT/INR，並於 24 - 48 hr 後再追蹤一次作為對照，以瞭解是否有凝血惡化加劇之風險。

General Principles of Treatment [1]

• Decontamination
• 對於蓄意服食大量者，建議先給予活性碳 (activated charcoal)
• 非蓄意者，或小孩子，一般而言不需投予 activated charcoal
• 不需要進行洗胃 (gastric lavage) 和全腸道灌洗 (whole bowel irrigation)

• Enhanced Elimination
• 血液透析 (hemodialysis) 無法將藥物洗出來，無效。

• Supportive Care
• 雖然 anticoagulant 中毒不大會影響到呼吸道，但對於嚴重出血的病人 (intracranial bleeding)，可考慮進行氣管插管 (endotracheal intubation, ETT)，以維持呼吸道暢通。

• Antidote
• 症狀輕微或無症狀者（包含 < 6 y/o 之孩童），通常不需治療介入，僅需監測 INR。
• 如病患誤食前，並未使用治療性之 VKAs
• 當 INR > 2.0，可以考慮投予 vitamin K1 (phytonadione) 進行治療。
• Vitamin K1
• 起始作用時間相當緩慢 (4 - 8 hr)
• 當病人狀況不穩定時，應以 IV or SC 作為起始治療途徑，帶病人狀況穩定再改以口服投予。
• Dosing for severe coagulopathy: 20 - 40 mg vitamin K1 initially, further dosing guided by INR monitoring
• Dosing for LAAR-intoxication: 400 mg initially, followed by 50 - 800 mg/day PO doses for maintenance, for weeks to months [2]

• 如病患誤食前，正在使用治療性之 VKAs
• 目前並無對此族群標準的解毒程序，以下為根據 2012 ACCP guidelines 對於 VKAs overdosing 的指引 [3]：
• Pt with (w/) INR < 4.5 without (w/o) bleeding: 建議停掉幾次 VKAs 劑量，並持續投予 vitamin K (1 - 2.5 mg or 2.5 - 5 mg)。直到 INR 降至原有治療目標時，再以低劑量 VKAs 回復抗凝血治療。
• Pt w/ serious or life-threatening bleeding: 停用 VKAs，並投予凝血酶複合濃縮物 (prothrombin complex concentrate, PCC) 加上 vitamin K (5 - 10 mg) by slow IV infusion，並考慮加入新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma, FFP)。

• Transfusions
• 若病人出現危及生命之大出血時：
• 需要儘快反轉凝集病變：PCC and/or FFP，同時加入 vitamin K1 [4]
• PCC 效果快，恢復體力也快 (Time to reach INR < 1.5: PCC - 17 hr vs. FFP - 30 hr) [5]
• Follow Up
• Home Criteria
• 當病人是非蓄意誤食，且服用 LAAR  劑量 < 1 mg 者
• 只要沒事就可以回家了 (無誤)，門診 follow up (OPD f/u) 即可
• Observation Criteria
• 蓄意進食者、慢性服用 LAAR 者、服用 LAAR 劑量 > 1 mg 者、服用 LAAR 劑量 < 1 mg 之孕婦等
• 通常短期留觀是不大有用的...
• 待 INR < 2 且未伴隨出血狀況，就可以 OPD f/u
• Admission Criteria:
• Active bleeding w/ a bleeding diathesis
• Consult Criteria:
• INR 不斷竄升、大出血或出現其他併發症時，會診毒物科醫師
• 病患曾接受如瓣膜置換術等重大複雜性心血管疾病，需使用抗凝血藥物治療者，會診心臟科醫師
• 蓄意吞食老鼠藥者，會診精神科醫師

Conclusion

　　面對急性中毒時，若能快速辨識毒物來源與成分，相信能對救治的成功率增添幾分把握。

　　先前在 CMUH 毒物科實習時，曾接過一位將 brodifacoum (可滅鼠) 當巧克力吃的 6 歲小底迪，他的 PT/INR 在留觀過程中都是正常的，因此也沒有做什麼介入，出院後一整個月的回診也沒發現什麼異狀。我想除了他吃的劑量不多之外 ( < 1 mg)，小孩子對這類老鼠藥的抗性似乎也是蠻高的。

　　大抵上，抗凝血型殺鼠藥的中毒處理不外乎是追蹤 PT/INR，並視情形給予 vitamin K1 進行毒性反轉。當嚴重出血時，則需快速以凝血酶複合濃縮物 (prothrombin complex concentrate, PCC) 加上 vitamin K (5 - 10 mg) 以校正 coagulopathy，新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma, FFP) 也是可以考慮加入的小幫手。

　　然而，若當病患本身有服用抗凝血劑，或是患有肝病或心臟病時，中毒的處理可能會變得更加棘手...

References

1. Micromedex® Toxicology: Detailed evidence-based information (POISINDEX® Managements).  Anticoagulants-Long Acting. Truven Health Analytics Inc. 
2. Ann Emerg Med. 2000 Sep;36(3):262-7. 
3. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e152S-84S.
4. British J Hematol. 2011; 154: 311-24. 
5. Ann Pharmacother. 2011 Jul;45(7-8):869-75.