2014年5月22日 星期四

醣磷類除草劑中毒 (Glyphosate-Surfactant Herbicide Intoxication)

在本文開始之前
讓我們一起為 2014.05.21 北捷攻擊事件中的罹難者默哀與禱告
May them rest in peace.

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台灣三大除草劑分別是嘉磷塞、巴拉刈與固殺草，皆屬於萌後非選擇性除草劑（意指不分禾本科、莎草科與闊葉雜草科，通殺!!!）。

除草三天王的主要成份與除草機轉為：
  1. 嘉磷塞異丙胺 (41% sol'n)：Glyphosate － 抑制 5-enolpyruvyl-shikimate-3 phosphate synthetase (EPSPS) 活性，為 aromatic amino acid synthesis inhibitor
  2. 巴拉刈 (24% sol'n)：Paraquat － 抑制電子傳遞鏈，產生超氧自由基毒殺
  3. 固殺草 (13.5% sol'n)：Glufosinate-ammonium － 抑制 GS 活性，造成胺基酸合成受阻
既然春天到了，就來聊聊年年春吧 (誤)

Introduction － Glyphosate-Surfactant Herbicide (GlySH)

　　今天要談的主角是醣磷類 (glyphosate) 的嘉磷塞：此品是由美國孟山都 Monsanto 公司研發，於 1973 年登入台灣市場，為目前應用範圍最廣、市佔率最高的除草劑 [1]。目前台灣最常見的商品名有：年年春、好你春、日日春、日日好、日產春、好伯春等，在美國最常見的商品名則是 Roundup 。

　　嘉磷塞的主成分為 isopropylamine salted glyphosate (41%) 與 polyoxyethyleneamine (POEA, non-ionic surfactant)(15%)，所又稱為 glyphosate-surfactant herbicide (GlySH) [2, 3]。
  • LD50: 4,320 - 5,600 mg/kg
  • EPA Classification: Class II (Warning)
  • Color: brown yellow
  • pH 4.8 
  • Poisoning: multiple organ toxicity (result from POEA)
  • Major toxicity progress to death: pulmonary & renal (29.3%)

Mechanism of Toxicity

　　目前 GlySH 詳細致毒機轉仍未完全明瞭，雖有研究指出 POEA 造成的毒性約是 glyphosate 的三倍，但由於各廠牌與配方含量皆有差異，故要釐清其毒性機轉與主要毒殺物質，是相當複雜的事，因此目前傾向認為 GlySH 是兩者的協同性毒殺效應 (synergistic toxic effect)，但主要仍是與 POEA 的毒性反應較為相關 [4]。


Signs & Symptoms (S&Sx)

Route of Exposure

  • Skin: 雖然 GlySH 能穿透表皮障壁的能力很差，吸收量也有限，但其中的介面活性劑仍是具有輕微腐蝕性，所以可能會造成刺激感與輕度的皮膚灼傷
  • Inhalation: GlySH 揮發性不高，經吸入而中毒的案例較少
  • Oral Ingestion: 主要中毒路徑，蓄意與非蓄意飲用會造成截然不同的人生

Oral Poisoning / Exposure [5] 

Mild to Moderate Toxicity
  • Initial stage (~ 15 min post-ingestion):
    • mouth & throat pain, salivation, nausea & vomiting
  • Later stage (6 - 8 hr post-ingestion)
    • diarrhea (for days to a week) & abdominal pain
Severe Toxicity － 通常為蓄意 / 大量 食入 GlySH 者 (> 85 mL) 
  • CV: hypotension, ventricular dysrhythmias, cardiac arrest
  • GI
    • Common: nausea & vomiting, epigastric pain,
    • Severe cases: prolonged dehydrating diarrhea, hemorrhage and/or necrosis of mucosal membranes (esophageal injury: 68%, gastric injury: 72%, duodenal injury: 16%)
  • Hepatic: elevation liver function tests (LFTs)
  • Respiratory: pulmonary edema, aspiration pneumonitis, respiratory failure
  • Nephrology: metabolic acidosis, oliguric/anuric renal failure
  • Fluid-electrolyte: hyperkalemia, hypovolemic shock
  • Rare: coma, seizure, leukocytosis, rhabdomyolysis, hyperthermia


Lab Data & Monitoring

  • 找出病人喝的農藥罐子，會比下列數據更能幫助診斷
  • 出現中毒症狀的病患：CBC, Scr, BUN, liver function, serum electrolytes, arterial blood gases (ABG), urinalysis (U/A), chest X-ray (CxR)
  • 出現明顯中毒症狀的病患：ECG & continuous cardiac monitoring
  • 病患大量 / 蓄意進食，或出現 GI injury 症狀之病人：排個鏡檢 (endoscopy) 吧
  • 一般醫院不會建置 GlySH 的檢測組套，再者其血中與尿中濃度也與臨床處置不大有關係...

Treatment


目前仍是以支持療法 (supportive therapy) 作為治療 GlySH 中毒的主要處置方式。

Decontamination [4,5] 

  • 表皮、眼睛等局部接觸者，應以大量 normal saline 沖洗
  • 針對蓄意服食或大量服食者，且意識清醒並離服用時間較近時，可使用鼻胃管或經食道(nasogastric or orogastric aspiration) 抽吸胃部餘量，減少吸收。
  • 洗胃與否目前仍有爭議
  • 不建議催吐
  • 活性碳 (activated charcoal) 理論上可以吸附 POEA，但臨床成效並不好，因此使用與否仍有爭議
  • 病人會狂拉不止，所以不要再給予瀉下劑

Elimination
  • GlySH 能很快的排除到尿液之中，所以維持 urine output 是很重要的 [5] 。
  • 曾有不少 case report 指出 hemodialysis 或連續性腎臟替代療法 (continuous renal replacement therapy, CRRT) 能快速地幫助毒物排除 [6, 7]

Antidote

  • 目前沒有專一解毒劑

Supportive Care [4,5] 
  • Airway － 必要時可能需以氣管插管 (endotracheal intubation, ETT) 介入
  • Fluid & electrolytes － 嚴重者可能會上吐下瀉到脫水、電解質失衡，進而造成心律不整、低血壓、hypovolemic shock
  • Mucosa injury
    • 可使用 lidocaine 漱口以緩解口腔潰瘍的不適
    • 可考慮投予 H2-blocker or PPI 以緩解腸胃道黏膜破損與潰瘍，但目前並無實證支持
  • Severe cases
    • 腎功能不佳或大量食入且症狀嚴重者，可使用 hemodialysis or CRRT 協助校正代謝性酸中毒 (metabolic acidosis) 與高血鉀 (hyperkalemia) 等危及生命之症狀。
  • GlySH 雖然叫醣磷類，但它跟有機磷中毒完全沒關係，也不會影響 acetylcholinesterase (AChE)，因此 2-PAM (atropine / pralidoxine) 在這裡是完全沒有治療角色的，也不建議使用。

Follow Up [5] 
  • Home Criteria
    • 意外或少量食入，且症狀輕微或無症狀者，回家吧孩子~
  • Observation Criteria
    • 蓄意食入者，或症狀較明顯者，建議留觀 4 - 6 hr
  • Admission Criteria
    • 症狀嚴重者...
    • ICU Criteria：符合下列四項糟糕預後指標其中之一者
      • 呼吸窘迫 (respiratory distress)
      • 肺水腫 (pulmonary edema)
      • 需透析以治療期腎衰竭或酸中毒 (renal failure or acidosis requiring hemodialysis)
      • 高血鉀 (hyperkalemia)
  • Consult Criteria
    • Consult pulmonologists, nephrologists and toxicologists is necessary

Conclusions

　　GlySH 是全世界最常見的除草劑，其主要毒性成分為介面活性劑 (POEA)，若非蓄意食入且施以適當支持性治療，患者的死亡率並不高 (survival rates ~90% in pt have ingested < 200 mL of GlySH) [5]。

 　　GlySH 之中毒處置一般以支持性治療為主，而對於蓄意或大量食入者，仍須謹慎處理肺水腫、呼吸窘迫、低血壓、代謝性酸中毒與高血鉀等併發症。


References

  1. Federal Register.“Glyphosate Pesticide Tolerances”. 11 April, 1997: 17723-17730.
  2. Lancet. 1988 Feb 6;1(8580):299. 
  3. Vet Hum Toxicol. 1997 Jun;39(3):147-51.
  4. Toxicol Rev. 2004;23(3):159-67.
  5. Micromedex® Toxicology: Detailed evidence-based information (POISINDEX® Managements). Glyphosate. Truven Health Analytics Inc.
  6. Clin Nephrol. 2007 Sep;68(3):190-6. 
  7. Clin Toxicol (Phila). 2014 Jan;52(1):66-71.
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