Raltegravir 與 Rifampin 用於 HIV 與 TB 感染之情形 (The Interaction of Raltegravir & Rifampin in Patients Co-Infected with HIV & TB)

HIV 並不可怕，可怕的是冷漠。

Some Information About HIV & AIDS

Definition

HIV 帶原者 ≠ AIDS 患者

• HIV 帶原者：HIV-positive... 不解釋
• AIDS 患者：HIV-positive + CD4 < 200/mcL or AIDS-defining opportunistic infection (OI) or malignancy

General Principle of Anti-Retroviral Therapy (ART)

讓我們以這個優秀的短片，來複習 HIV 的融合、複製等病理機轉，以及 ART 的作用標的

對於從未接受治療的病患 (treatment-naïve pt*)，一般建議的 regimen 為：

• 2 NRTI + NNRTI
• 2 NRTI + PI (± low-dose ritonavir)
• 2 NRTI + Integrase inhibitor (II)

* naïve - 意指「天真的」、「樸素的」，也就是從未接受過治療的意思。所以 naïve 跟 Bumbler 是完全不同的意思。

NRTI, nucleoside/tide reverse transcriptase inhibitor; NNRTI, nonnucleoside RTI; PI, protease inhibitor; FI, fusion inhibitor; EI, entry inhibitor (CCR5 antagonist); II, integrase inhibitor; *Booster, to be given w/ other ARVs.
- Adapted from Pocket Medicine: The Massachusetts General Hospital Handbook of Internal Medicine. 5th ed. 6-17.

WHO 2014 March 對於 HIV 患者的建議如下 [1]：

• 建議以 TDF + 3TC (or FTC) + EFV 作為起始治療 (strong recommendation, moderate-quality evidence)
• 若無法使用前項 regimen，則建議選擇下列 ART 組合作為起始治療 (strong recommendation, moderate-quality evidence)
• AZT + 3TC + EFV
• AZT + 3TC + NVP
• TDF + 3TC (or FTC) + NVP 

• 因副作用太大 (metabolic toxicities)，故不建議以 d4T 作為第一線起始治療 (strong recommendation, moderate-quality evidence)

AIDS-Defining Opportunistic Infections

　　AIDS 的伺機性感染 (OIs) 包括 tuberculosis (TB), Pneumocystis jiroveci (PCP or PJP), Toxoplasmosis, Mycobacterium avium complex (MAC), candidiasis, HSV, VZV, Cryptococcal meningitis 等，而這些 OIs 的感染率常與病患本身的 CD4-count 有關，在此不多作贅述。

Co-Infection of AIDS & Tuberculosis (TB)

　　TB 可以說是 AIDS-OIs 之中最凶殘最難纏的感染，除了 HIV 會影響人體對於 TB 的抵抗力、而 TB 本身又屬高抗藥性的 pathogen 之外，莫忘許多第一線的 TB 用藥都可能影響藥物代謝而導致複雜的藥物交互作用（髒髒的）。其中，rifampicin (RIF) 不僅是 cytochrome P450 3A4 的強力誘導劑 (CYP3A4 potent inducer)，也會誘導其他代謝酵素與藥物轉運蛋白 (eq, P-glycoprotein)；因此 RIF 會影響許多以 CYP3A4 作為代謝主要路徑的 NNRTI 與 PI，導致後者清除率增加，減低藥物血中濃度，甚至影響臨床療效。

　　Efavirenz (EFV) 因其主要由 CYP2B6 路徑代謝，受 RIF 影響較小，因此 2 NRTI + EFV 被建議為 TB & HIV co-infection 的首選 ART-regimen [1]。

　　但 EFV 還是有許多問題，包括 NNRTI 的抗藥性、懷孕第一妊娠期是否適用等，因此還是需要找尋其他替代選項。

　　Raltegravir (RAL) 的代謝路徑主要由 phase II 葡萄糖醛酸 (glucuronidation) 之中的 uridine 5'-diphospho (UDP)-glucuronate glucuronosyltransferase (UGT1A1) 負責代謝，此酵素受到 RIF 影響較小。此外，與 EFV 相較，RAL 在 virological efficacy 與 immunological efficacy 上表現也並不差。因此，RAL 或許可以作為替代 EFV 的治療選擇。

Raltegravir for Patient Co-Infected with HIV & TB

　　ANRS 12 180 Reflate TB 個 Phase II, non-comparative, open-label, randomised trial [2]

• P - ART-naïve Pt Co-Infected with HIV & TB, all pt received a standard TB treatment (INH, RIF, PZA & EMB x 2 months, followed by INH & RIF x 4 months)
• I - 2 NRTI + Raltegravir (RAL) 400 mg BID or RAL 800 mg BID
• C - 2 NRTI + EFV 600 mg QD
• O 
• Primary: virological suppression (HIV RNA < 50 copies/mL) at 24 wk
• Secondary: virological suppression (HIV RNA < 50 copies/mL) at 48 wk

Result & Discussion

• 這三組各只有收到 51 位受試者，缺乏足夠的 power... （可惜）
• 在各種比較方面（efficacy outcome, resistant data, CD4-count, TB treatment success rate, ADR, ART-adherence, etc），三組之間沒有顯著差異
• 在 virological suppression 的表現方面，三組的 95% confidence interval 的下限都低於理想的 70%，實在是沒辦法去證明哪一組的臨床效果比較可信。
• Primary outcome:
  - EFV (63%, 95%CI: 49 - 76)
  - RAL 400 mg (76%; 95%CI: 65 - 88)
  - RAL 800 mg (78%, 95%CI: 67 - 90)
• Secondary outcome:
  - EFV (67%, 95%CI: 54 - 80)
  - RAL 400 mg (76%; 95%CI: 65 - 88)
  - RAL 800 mg (63%, 95%CI: 49 - 76)
• RAL 800 mg 組有一人發生 liver failure，但在換肝後以 RAL 400 mg BID 進行 re-challenge 之後並無出現肝毒性，推測此毒性可能與 TB-drug 相關性較高。

Raltegravir vs. Rifampicin

　　RAL 較貴 (175 NTD / tablet)，目前實證也相較其他老派的 ART 來的少，因此目前不大被歸類於第一線用藥。

　　雖然 RAL 的代謝走的是 UGT1A1 路徑，受 RIF 影響較小，但 QDMRK trial 指出，與單用 RAL 400 mg BID 相較，當 RAL 400 mg BID 與 RIF 併服時，RAL 的 AUC 與 trough conc 會分別下降 40% 與 61%；而若將劑量調升至 RAL 800 mg BID，雖然 AUC 的部份會彌補回來，但 trough conc 的部份，仍因 RIF 增加 RAL clearance 與縮短 RAL 半衰期之故而無法彌補 [3]。

Arithmetic mean RAL conc. in plasma following administration of multiple oral doses of 400-mg RAL BID for 4 days and multiple oral doses of 800-mg RAL BID plus 600-mg RIF QD for 14 days to healthy male and female subjects. Adapted from Antimicrob Agents Chemother. 2009 Jul;53(7):2852-6.

　　然而，從過往的研究可知，RAL 的抗病毒效果與 trough conc 這個 pharmacokinetic parameter 最為相關 [4]。而究竟當 RAL 必須與 RIF 併用時，以雙倍劑量投予是否足夠？是否必要？關於這個問題，很可惜的，本次 ANRS 12 180 Reflate TB trial 並無法提供我們具 power 的答案，期待未來灑更多錢的 phase III study 能為我們解答...

　　Anyway，目前US FDA 與 EMA 建議：當 RAL 與 RIF 併用時，RAL 劑量應調高至 800 mg BID [5, 6]。

References:

1. WHO. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. (accessed April 1, 2014).
2. Lancet Infect Dis 2014; published online April 10. http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70711-X.
3. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 2852–56.
4. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 3101–06.
5. FDA. Isentress; prescribing information. Version December, 2013. (accessed April 1, 2014).
6. EMA. Isentress; summary of product characteristics. Version December 20, 2008. (accessed April 1, 2014).