Vigabatrin – 重積型癲癇症的終極救援 (Vigabatrin, the Last Resort of Status Epilepticus)

VGB & Visual Monitoring

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　　癲癇（音：鹹）症是一種常見神經性疾病，主要是因為大腦神經細胞暫時性的異常過度放電，所導致反覆性神發作的慢性腦疾病。在台灣的流行病學上，盛行率約為 0.42%。

　　Vigabatrin (VGB, Sabril®) 是於 1989 年問世的抗癲癇藥 (antiepileptic drug, AED)，主要藥理機轉為不可逆的抑制 GABA-transaminase (GABA-T)，藉以提高突觸間 GABA 的濃度以抑制神經元過度放電。目前使用的 VGB 屬消旋型態 (racemic)，但只有左旋型態 (S-enantiomer) 具有藥理活性。

　　過往因為諸多副作用〔Suppl A 〕以及單一抗癲癇強度作用不強這兩個缺陷，讓 VGB 的應用受到許多侷限，目前，FDA 僅核准用於此二適應症：

• 難治型複雜性部分發作之輔助治療 (Complex partial epilepsy seizure, Refractory; Adjunct)
• 嬰幼兒之熱痙攣 – 韋氏症候群 (West syndrome)

【VGB vs. Status Epilepticus】

　　重（音：蟲）積性癲癇 (status epilepticus, SE) 是癲癇症之中最危急生命的一種類型。歷來的治療原則大多是 BZD 先下，再上 phenytoin (PHT, Dilantin®) or valproate (VPA, Depakine®)，也有些神經科醫師喜歡用 levetiracetam (LVT, Keppra®) [1]。

　　今年的美國神經協會年會，現在正在美國紐澳良舉辦中。這次會期中，美國喬治華盛頓大學 (George Washington University in Washington, GWU) 的 Uma Menon 醫師談到：過往對於某些長期 SE 的患者並沒有很好的藥物可供控制，如今似乎在無藥可用的窘境下，VGB 成為了一線曙光 [2]。

　　GWU 收納了 7 位抽了至少一個月以上的 SE 患者，他們全都因為抽個不停所以住在 ICU 很久... 

　　所有的受試者都接受 BZD 作為第一線治療，再以 LVT 試圖停止他們繼續抽，隨後以 lacosamide (Vimpat®) 這個 sodium channel blocker 作為第三線控制。在上述治療都失敗的狀況下，所有的病患都接受了 propofol and/or ketamine 的治療。嗯... 這 7 位病患放電的程度跟皮卡丘差不多了...

　　在治療失敗的情況下，Menon 大可以選擇丟上其他 AED 來試試看，但他選擇了他認為與其他 ICU 常用藥物較無交互作用的 VGB 加入治療。而這 7 位病患接受 VGB 的治療後，其 SE 竟然被控制下來了（太神奇了傑克）！而與 baseline 的生活品質 (quality of life, QoL) 相較，7 位病患中至少有 1 位顯著的得到提昇~

【這 7 位皮卡丘的預後】

• 有 3 位病患死於 SE 導致的相關併發症：心室纖維顫動 (ventricular fibrillation, VF)、庫甲氏症 (Creutzfeldt-Jakob disease, CJD) 與末期腎病 (end-stage renal disease, ESRD)
• 有 4 位患者成功被轉出 ICU，其中 2 位出院回家，另外 2 位轉往其他的長照護理機構

【 Not Good Enough to Be The 1st Agent 】

　　雖然我們目前看不到 GWU 團隊的詳細研究設計，也知道 7 個人的研究人數很少（但是這種 case 本來就很難收案…），種種無法被釐清的問號，讓我們無法有足夠的證據將 VGB 推成 SE 的第一線選擇（當然… 要是沒壓下來，對病人來說多抽一分鐘都是無可彌補的傷害…）。但若能在其他 AED 都治療失敗的前提下，及早將 VGB 推出來試試看，或許是不錯的選擇。

【 Supplements 】

【 Drug Information About Vigabatrin 】

★ 警訊 (Black-Box Warning）

• VGB 可能會造成不可逆的視覺毒性 (retinopathy)（ex: 視野狹窄 (visual field constriction)），此為特異性藥物不良反應 (idosyncratic)，盛行率約為 30 - 40%。此視覺毒性可能會發生於任何累積劑量、任何療程長短。使用 VGB 者，除應定期追蹤視力外，也應避免與其他可能造成視覺毒性之藥物併用。
• 眼科追蹤：患者應於使用 VGB 前測一次基準值 (baseline)，並於治療期間至少每 3 個月追蹤一次；且於停藥後 3 – 6 個月內再追蹤一次。
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★ 視覺毒性 (Ophthalmologic toxicity)

　　VGB 藉由不可逆的抑制 GABA-T，導致 GABA 在突觸間的濃度升高，便可能作用於 GABA receptor。其中，GABAc receptor 是視網膜上的主流受體，而大量的 GABA 可能導致鈣離子鉅量滲流入細胞內造成末梢視網膜上椎狀雙極細胞 (rod bipolar cells) 凋亡，進而影響視野範疇 [3]。

★ 藥物動力學 (PK) 

• Absorption: BA, 50%; Tp, 1 hr
• Distribution: Protein binding, none; Vd, 1.1 L/kg
• Metabolism: minimal
• Excretion: Renal, ~95% (unchanged, 80%); dialyzable, 40 – 60% removed (HD); half-life, 7 – 7.5 hr (adult), 5.7 hr (infant)

★ 劑量調整 (Dose adjustment)

　　Reduce dose when Clcr < 80 mL/min

【 Status Epilepticus Treatment 】

Adapted from Lancet Neurol. 2011 Oct;10(10):922-30.

【 General References 】

1. Lancet Neurol. 2011 Oct;10(10):922-30. 
2. Menon U, et al "Vigabatrin in status epilepticus" ANA 2013; Abstract M2228.
3. Science. 1995 Aug 18;269(5226):977-81.