C'est La Pharm: Amiodarone - 甲狀腺機能異常 (Thyroid Dysfunction)

Amiodarone vs. Thyroid Dysfunction

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《 Introduction 》

　　甲狀腺機能異常 (thyroid dysfunction) 是 amiodarone 著名的特別副作用，其造成的機能異常包含甲狀腺機能低下 (amiodarone-induced hypothyroidism, AIH) 或是甲狀腺毒性 (amiodarone-induced thyrotoxicosis, AIT)，端視 amiodarone 對病人的內生性藥物作用 (intrinsic drug effects)，以及碘利用率而定。

〈內生性藥物作用〉

Amiodarone 會抑制 thyroxine (T4) 的去碘化作用 (5’-monodeiodination)，而減少 T4 轉換為 triiodothyronine (T3) 的比率[7]。
Amiodarone 及其代謝物 (desethylamiodarone, DEA) 會拮抗 T3 於細胞核之受器，而減低甲狀腺激素基因的表現[8]。
Amiodarone 對甲狀腺濾泡細胞 (follicular cells) 具有直接毒性，造成破壞性甲狀腺炎 (destructive thyroiditis)[9]。

〈碘利用率〉

碘 (iodine)，在體內主要經由主動運輸進入甲狀腺濾泡細胞內，以作為甲狀腺激素合成的原料。Amiodarone 結構中具有 2 個碘原子（Fig 1），其結構與 T3 相似，而 100 mg 的 amiodarone 吸收後，約能產生 3 mg 的無機碘進入人體循環。以典型的美國飲食習慣為例，平均攝取量碘約為 0.3 mg/day。換算成病人每日服用 amiodarone 200 mg/tab，便使病人多吸收了 20 倍日常量的碘[10]；此外，amiodarone 半衰期長達 100 天，組織分佈率極廣，如此鉅量的碘會隨之慢慢釋出，以致於停藥後仍無法即刻緩解甲狀腺機能異常之副作用。

Fig 1. The chemical structure of thyroxine
(T4), triiodothyronine (T3) and amiodarone.

人體有一套自我調控 (autoregulation) 碘恆定的機制 – Wolff-Chaikoff Effect。當此 autoregulation 失衡時，並可能產生甲狀腺機能低下或亢進：

當病人合併有甲狀腺自體免疫疾病時，便無法終止 Wolff-Chaikoff Effect 的進行，而發生甲狀腺機能低下[11]。

當病人伴有結節性甲狀腺腫 (nodular goiter) 而無法自我調控，則傾向發生甲狀腺機能亢進[12]。

自飲食攝取之碘含量：研究發現，在食物富含碘的區域中，服用 amiodarone 發生 AIH 的比率較高；而在碘來源較缺乏的地區，則發現相反的結果[13]。

《 Amiodarone-Induced Hypothyroidism (AIH) 》

　　據統計，接受 amiodarone 治療者，約有 1 - 3% 的病患會發生 AIH。治療前病患體內測得甲狀腺抗體為陽性，與患有自體免疫甲狀腺疾病者，為 AIH 的高風險族群。AIH 的相關症狀，最快可能於開始服藥後的第二週出現，最晚也可能於服藥後 39 個月才發生[14]；臨床數值可見病患 total T4, free-T4 下降，以及 TSH 上升（常以 > 20 mU/L 為界）等異常。

　　治療方面，與其他原發型甲狀腺機能低下相似，通常以 T4 25 – 50 mg/day 作為起始治療，但對於具有冠心症與高齡族群，應謹慎逐步調高劑量。此外，由於 amiodarone 對於甲狀腺的內生性作用影響較複雜，因此 AIH 病人可能需要投予較大量的 T4 方能校正其病況。當治療至 TSH 與 T4 數值恢復正常並穩定持續 6 – 12 個月後，即可評估是否停用 T4 [10]。

《 Amiodarone-Induced Thyrotoxicosis (AIT) 》

　　以美國為例，AIT 的盛行率約 3 – 5% [14]；發作時間約為服藥後 4 星期至 3 年不等。臨床上可見病人之 T4 與 free-T4 升高，TSH 下降之異常數值。病理上，AIT 可分為 type I 與 type II 兩種類型：

〈Type I AIT〉

　　其病因 amiodarone 提供的碘而使 T3 與 T4 合成量增加。此種類型常見於本身患有潛在的多發性結節性甲狀腺腫或 Graves’ disease 病史的患者[15]。

〈Type II AIT〉

　　此類型主要肇因於 amiodarone 對於甲狀腺濾泡上皮細胞的直接毒性，造成 destructive thyroiditis 而使得 T3 與 T4 大量釋放所致。Type II AIT 通常好發於服藥前甲狀腺機能正常者，臨床上 AIT 也以 type II 的盛行率為大宗[16]。

　　雖然病理學將 AIT 分為這兩種類型，但要區隔此二者實屬不易；此外，某些 AIT 病患本身更同時身兼 type I 與 type II 兩種病因的混合型 AIT (mixed type)。

　　臨床上，AIT 的症狀常因 amiodarone 本身即會抑制 beta-adrenergic receptor 的活性而被遮掩，此外，amiodarone 干擾 T3 於細胞核之受器，亦會屏蔽 AIT 的症狀。AIT 常見的症狀為心房心律不整 (atrial arrhythmia) 復發、缺血性心臟病或心衰竭惡化，以及不明原因之體重減輕、疲倦與輕微發燒等[10]。

　　相較於甲狀腺功能正常之 amiodarone 使用者，AIT 患者有近三倍的風險發生心血管併發症（尤以心室心律不整為主）[17]，而 AIT 患者也較易罹患嚴重的 ventricular dysfunction，因此也具有較高的死亡率[18]。治療 type I AIT 一般需使用大劑量之抗甲狀腺藥物，如 thionamide (carbimazole or methimazole 30 – 40 mg/day) 或 propylthiouracil (PTU) 600 – 800 mg/day；當治療成效不佳時，可考慮加入 potassium perchlorate 或 lithium carbonate 合併治療[19]。而 type II AIT 則對抗甲狀腺藥物的反應不佳，治療上主要以大劑量 glucocorticoids 來幫助甲狀腺炎的恢復，一般常以 prednisolone 40 – 60 mg/day 治療 1 – 3 個月，症狀大多於投藥後一週至一個月內改善[20]。

《 Should Amiodarone Be Discontinued or Not? 》

　　由於 amiodarone 於致死性心律不整之治療上扮演重要的角色，再者其半衰期長達 100 天，貿然停藥對 AIH 或 AIT 也不見得有立即益處；此外，由於 amiodarone 對於甲狀腺的影響相當複雜，立即停藥可能會導致 AIT 症狀加重。因此，若病人之心律不整非為致死性心律不整，且尚有其他藥物可供選擇，亦或是其對 amiodarone 反應欠佳，則可考慮停止使用 amiodarone (Grade 2C)；否則，應繼續以 amiodarone 治療 (Grade 2C)[21]。

《 Monitoring 》

　　病患應於投予 amiodarone 前，與起始治療後每 3 – 6 個月複檢甲狀腺功能，停藥一年後亦需追蹤檢查一次[19]。

《 Watch Out The Effect of Warfarin 》

　　Atrial arrhythmia 的患者除了須使用 amiodarone 控制心臟節律外，也常合併投予 warfarin 這個傳統 vitamin-K antagonist 作為抗凝血治療。然而，amiodarone 會抑制 warfarin 的主要代謝酵素 – CYP2C9，使 prothrombin time (PT) 於併服後 3 – 4 天之中快速延長，若未注意此交互作用，則可能使病人之 International Normalized Ratio (INR) 於併用後第 12 週飆升至 5 以上[22]，從而增加出血風險 (Severity, major; Onset, delayed; Documentation, excellent)。

　　此外，複雜的是，當病人身處甲狀腺機能亢進（AIT 患者），或是接受 levothyroxine 治療時（AIH 患者），體內 vitamin K-dependent clotting factor 的代謝便會受到抑制，因此加重 warfarin 的出血風險 (Severity, moderate; Onset, delayed; Documentation, good)。故當病人長期使用 warfarin 但又需開始使用 amiodarone 時，warfarin 劑量應調降 35 – 65%，並密切監測 PT / INR，以避免出血風險。而若病患因 AIH 或 AIT 而需停止使用 amiodarone 時，也應密切監測 PT / INR，以防止血栓發生。