青少年與兒童之 Crohn’s disease 治療新選擇 - Thalidomide (The New Treatment Option of Adolescents and Pediatric Crohn’s disease: Thalidomide)

Justin Susan  &  MicroWindex

以下引言與本文無關 但請大家跟我一起集氣唷~
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我有一位好哥兒們 他最近身體有些微恙~
他是我認為在臨床藥學部之中
知識最豐富 教學熱忱最火熱的學長
同時也是個兼具專業與愛心的優秀藥師
(又俊帥又單身~)
且讓我們一起祝他早日康復~!
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發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease, IBD) 是一種與自體免疫相關的慢性發炎性疾病，一般可分為 ulcerative colitis (UC) 與 Crohn's disease (CD) 兩種。

Ulcerative colitis [1,2]

1. 侵襲位置：通常是遠側大腸與節腸，較屬連續型病灶，可能侵犯整條大腸
2. 病理巨觀：潰瘍部位下緣形成管道，上層腸有黏膜覆蓋，整體發炎部位腫脹，常形成發炎性偽息肉，若嚴重可能導致毒性巨結腸症 (toxic megacolon)(5%)
3. 病理微觀：Th1 cell 相關；侵襲範圍較表淺，通常僅侵犯 mucosa 或 submucosa
4. 治療 [3]：

• 急性期治療：5-ASA, steroids, TNF-alpha inhibitors, cyclosporin-A (CsA), surgery
• 慢性期治療：5-ASA, mercaptopurine (6-MP) or azathioprine (AZA), TNF-alpha inhibitors

Crohn's disease [4]

1. 侵襲位置：從口腔到肛門都是侵襲範圍，但以迴腸末端最常見；一般呈現跳躍式病灶，發病區塊有較明顯的邊界
2. 病理巨觀：常造成穿越腸壁式的裂縫，也較易形成瘺管 (fistula)；雖然較少形成發炎性偽息肉，但嚴重時潰瘍區可能會出現卵石樣 (cobblestone) 的黏膜外觀
3. 病理微觀：Th2 cell 相關；侵犯全層 (transmural inflammation)
4. 治療 [3]：

• 急性期治療：steroids, TNF-alpha inhibitors +/- AZA, surgery
• 慢性期治療：6-MP / AZA, TNF-alpha inhibitors, Methotrexate (MTX)

* TNF-alpha inhibitors: Infliximab (Remicade®), Adalimumab (Humira®), Certolizumab (Cimzia®)


以上只是前言，接下來終於要進入今天的主題

Why It's Important For The Issue [5]

1. 罹患 CD 者，有 25% 是在幼年就發病了
2. 與成年後發病的患者相較，這些小孩子的病況通常比較嚴重
3. 這些小孩子的治療失敗或抗藥性比例較高
4. 這些孩子在發病後的五年內，需要開刀的比率高達 18%
5. 這些小朋友常面臨終生失能的狀況（growth failure, osteoporosis, psychological disorders, etc）

　　拜藥物基因體學與分子生物醫學進步之賜，許多標靶藥物與單株抗體逐一問世，這些針對 IBD 的新藥大多都以 TNF-alpha 作為目標，然而價格高昂與使用限制等問題仍使得許多病患無力負擔。因此，我們不禁想起，上古時代的 TNF-alpha inhibitor - thalidomide 是否也能對 CD 的緩解有所助益？

　　縱然之前已經有兩個觀察性研究 (observational study) 發現，以 thalidomide 治療 CD，可達到 40 – 70% 的緩解率 [6,7]，但我們還是想看看有沒有 RCT 可以進一步 confirm 這個治療效果。

Effect of Thalidomide on Clinical Remission in Children and Adolescents With Refractory Crohn's Disease: A Randomized Clinical Trial [8]

研究性質

Multicenter, double-blind, placebo-controlled, RCT

受試者

2 – 18 y/o with CD history

研究設計

1. Randomized to placebo or thalidomide for 8 weeks
2. Placebo 組如果在第 8 週時治療失敗，則改以 open-label thalidomide 額外治療 8 週 (intention-to-treat)(這組以下簡稱 C 組)
3. 8 週結束後，所有 thalidomide-responders 會繼續追蹤至少 52 週以觀察長期效益與可能副作用
4. Thalidomide dosage: 50 mg (body weight (BW) < 30 kg), 100 mg (BW: 30-60 kg), or 150 mg (BW > 60 kg), qn
5. 試驗過程中不予使用 immunosuppressants；如非特例，也不予併用 steroid 

研究試驗終點

1. Primary endpoints: CD 之臨床緩解情形 (clinical remission) 
2. Secondary endpoints: 第 4 與第 8 週時的 data (PCDAI score, CRP, adverse events, etc)

主要研究結果

1. 第 8 週時，接受 thalidomide 者，疾病緩解率為接受 placebo 組的 4 倍！(Thalidomide (13/28, 46.4%) vs. placebo (3/26, 11.5%); RR: 4.0; p = 0.01; NNT: 2.86)
2. 第 4 週時，在達成 25% or 75% response 的比較上，兩組無顯著差異
3. 第 8 週時，thalidomide 組達成 25% response 與 75% response 皆顯著較高 (75% response: RR: 4.0; p = 0.01; NNT: 2.86)(25% response: RR: 2.1; p = 0.01; NNT: 2.99)
4. C 組患者經治療後，疾病緩解顯著提高 (52.4%; RR: 4.5; p = 0.01; NNT: 2.45)
5. 接受 thalidomide 治療者之平均疾病緩解期間，顯著較長 (181.1 vs. 6.3 wks; p < 0.001)
6. Logistic regression 分析顯示，thalidomide 組治療失敗的相關因子包括：過去曾使用 infliximab、PCDAI score > 30 分者、體重較同齡者輕者，與 CD 侵犯部位達腸道外者等
7. 副作用：thalidomide 受試者中，有 9 人發生嚴重副作用 (peripheral neuropathy, amenorrhea, bradycardia, etc)

The Another Choice of CD Treatment

　　Thalidomide 的故事相信大家耳熟能詳：過去被拿來治療孕吐，不幸導致許多媽媽生出海豹肢 (phocomelia) 寶寶後，因而沒落了好長一段時間；直到後來才被漸漸核可使用於痲瘋性結節紅斑 (erythema nodosum leprosum, ENL) 之治療與預防，近來更陸續開闢了多發性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 的治療新戰場。

　　Thalidomide 的機轉很雜，目前也未完全明瞭，但一般認為最重要的當屬抑制 TNF-alpha 這條機轉，可能從而產生 anti-inflammatory and/or immunomodulatory 作用；此外，也有研究認為，thalidomide 可能具有抑制血管新生作用的能力 (angiogenesis inhibitor)。

　　隨著 thalidomide 對於 CD 的臨床試驗結果陸續出爐，顯示 thalidomide 能有效緩解疾病復發，並能改善病患生活品質，或許日後當患者接受治療 CD 時，thalidomide 可以做為單株抗體之外的治療新選擇。

Something About Thalidomide

Thalidomide Adverse Effects

• CV: edema, peripheral edema, orthostatic hypotension, AF
• Dermatologic: dry skin, rash, SJS, TEN
• Endocrinology: hypocalcemia, weight gain or loss
• GI: nausea, vomiting, diarrhea (NVD), constipation
• Hematologic: leukopenia, neutropenia, DVT, thrombosis
• Musculoskeletal: muscle weakness
• Neurologic: asthenia, somnolence, sedation, dizziness, tremor, peripheral neuropathy, seizure
• Respiratory: Dyspnea, pneumonia, pulmonary embolism

To Be A Pharmacist, What Should I Know

• 既然有思睡與鎮靜的副作用，我們建議病人最佳賞味時機為：空腹或晚飯後至少一小時，hs or qn 服用
• Pregnancy category: X 

1. 此品會使口服避孕藥效果下降，建議於開始治療 4 週前與治療結束 4 週後，應同時以兩種不同方式進行避孕
2. 服用此品的男性患者，無論有無結紮，都應使用保險套避孕
3. 投藥治療前應驗孕，開始投藥後第 4 週再驗一次。若月經來的很規律，則每 4 週驗一次；如月經不規律，則每 2 週驗一次

• 姿態性低血壓 (orthostatic hypotension): 病患應緩緩起身，最好能攙扶些東西，以避免姿態性血壓造成的眩暈、跌倒
• Immunosuppression: HIV 帶原者服用此品，應於服藥的第 1、3 個月監測 viral load，之後每 3 個月追蹤一次
• Peripheral neuropathy

1. 病患應注意四肢有無麻木、刺痛、燒痛等末梢神經病變之症狀
2. 服藥後前 3 個月應逐月觀察神經學 signs & symptoms (s & sx)，之後定期追蹤即可

• 其他：infection and WBC with differential count (WBC-DC), s & sx of bleeding or thrombotic events, chest pain, shortness of breath (SOB), heart rate

References

1. N Engl J Med. 2011 Nov 3;365(18):1713-25.
2. Lancet. 2012 Nov 3;380(9853):1606-19.
3. Gastroenterology. 2011 May;140(6):1827-1837.
4. Lancet. 2012 Nov 3;380(9853):1590-605.
5. Inflamm Bowel Dis. 2011 Jan;17(1):423-39.
6. Expert Opin Drug Saf. 2004 Jan;3(1):47-56. 
7. Ann Med. 2001 Nov;33(8):516-25.
8. JAMA. 2013;310(20):2164-2173.