鈣與鎂用於預防 Oxaliplatin 引起之感覺神經病變 (Ca & Mg to Prevent Oxaliplatin-Induced Sensory Neurotoxicity)

前陣子朋友說他覆核 chemo 處方時，看到某位正在打 FOLFOX 的病人的 premedication 出現了 calcium gluconate 與 magnesium sulfate 的 premedication。

在請益血液腫瘤科醫師後所得到的答覆是：鈣與鎂是用來預防神經炎副作用。

那麼，我們就來看看這方面的用法~

FOLFOX

　　FOLFOX 是結腸直腸癌 (colorectal cancer) 的第一線治療套餐之一，常用的組套 (regimen) 包括：FOLFOX-4 (MOSAIC trial) [1], FOLFOX-6 (GERCOR trial) [2], FOLFOX-7 (GERCOR trial) [3]，以及 FLOX (NSABP C-07 trial) [4]，詳見 Table 1。

Peripheral Neuropathy & Sensory Abnormalities

　　末梢神經病變與感覺異常是 oxaliplatin 知名的副作用，5-FU 則較罕為發生 [5]。而當併用為 FOLFOX regimen 時，副作用發生率會更加提昇 [1]。

　　Oxaliplatin 引起的周邊神經病變通常以末梢知覺異常、遠側麻木 (distal paresthesias) 為表徵，常見的症狀如手指、腳趾刺痛、灼痛感。oxaliplatin-induced sensory neuropathy 的風險因子包括高累積劑量 oxaliplatin、持續的 oxaliplatin cycle，以及病患本身之共伴症，如 diabetes 與半身不遂（偏癱 hemiplegia）等。據統計，有部分感覺異常的病例會於停藥後逐漸恢復，但也可能困擾病患達數年之久。

IV CaMg with Neuroprotectant Effect, Still Controversial

　　而目前針對部分末梢神經病變風險較高但需使用 FOLFOX 的病患，某些血液腫瘤科醫師會考慮投予 IV CaMg 作為 neuroprotectant against：

• IV CaMg: 1g Calcium Gluconate plus 1g Magnesium Sulfate pre- & post-oxaliplatin

　　學理上認為：oxaliplatin 在體內會被代謝為草酸鹽 (oxalate)，若能藉由投予 Ca 與 Mg 使其與草酸複合而達到減少其進入神經的比率，或許能預防神經病變的發生。
　
　　臨床研究中，有些證實了投予 IV CaMg 具有神經保護效果 [6]，但也有許多研究並不支持這種預防性投藥是有效的 [7, 8]。

　　然而，最近 Mayo Clinic 的大頭 - Charles L. Loprinzi 與其團隊發表了一篇 phase III randomized-controlled trial (RCT)，這篇設計得比過去所有研究都更為精良的 study 顯示：IV CaMg 並無法預防 FOLFOX 造成的神經病變 [9]。

　　最後，讓我們以 Charles L. Loprinzi 這句話作為結尾。

「There was "no difference whatsoever" in either acute or chronic oxaliplatin-induced neuropathy between patients who received CaMg and those who did not. Stopping this practice will free up chair time and patient time.」

Thanks to the Devision of Hematology & Oncology, CMUH

在我讀大學與研究所時，曾經整理過一份抗癌藥筆記
到了碩二時，有幸在 CMUH 血液腫瘤科接受 6 週的臨床訓練
也讓我對這門學科領略更多~
感謝林振源醫師與趙玲敏大正妹 NSP ^^

References

1. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2343-51
2. J Clin Oncol. 2004 Jan 15;22(2):229-37
3. J Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):394-400.
4. J Clin Oncol. 2007 Jun 1;25(16):2198-204
5. Am J Clin Oncol. 1998 Jun;21(3):248-9. 
6. J Clin Oncol. 2011 Feb 1;29(4):421-7. 
7. Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec;6(4):270-7.
8. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2010 Mar;32(3):208-11. 
9. J Clinc Oncol. Published Ahead of Print on December 2, 2013 as 10.1200/JCO.2013.52.0536.

T2DM 患者之 BMI 與死亡率 (The "J-Shaped" of Body-Mass Index & Mortality in T2DM)

- Frozen, 2013 -

古諺有云：過猶不及

　　近年來我們在許多疾病的治療上，發現治療目標訂太低或太高都不好的 J-curve or J-shaped。

• J-curve revisited: An analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) Trial. [1]
• U-shaped association of sleep duration with metabolic syndrome and insulin resistance in patients with type 2 diabetes: The Fukuoka Diabetes Registry. [2]
• Effect of Intensive Compared With Standard Glycemia Treatment Strategies on Mortality by Baseline Subgroup Characteristics [3]

而這週，NEJM 登載了一篇關於 T2DM 患者其 BMI 與死亡率的相關性探討：Body-mass index and mortality among adults with incident type 2 diabetes. [4]

這是個由 Nurses' Health Study (NHS) 與 Health Professionals Follow-up Study (HPFS) 兩個世代研究構成的 study。NHS 是 121,700 位女性 cohort，HPFS 則是由 51,529 位男性組成。

研究設計 (Study Design)

所納入的 11,427 位 T2DM 患者（NHS: 8970 vs. HPFS: 2457），本身皆無 cardiovascular disease (CVD) 或癌症病史，而於 35 歲前罹患 DM 的病人也被排除 (probably T1DM)，因此可以說是相當單純的族群。

研究將受試者依其 BMI 分為以下幾組
(1) 18.5 - 22.4
(2) 22.5 - 24.9 （作為基準比較組 Reference group）
(3) 25.0 - 27.4
(4) 27.5 - 29.9
(5) 30.0 - 34.9
(6) ≥ 35.0

死亡條件為 CVD (ICD-8: 390 - 459 & 795), cancer (ICD-8: 140 - 207) 或其他死因。 

主要研究結果 (Major Results)

Baseline 

• BMI 最低者 (18.5 - 22.4)，其抽煙者的盛行率最高

All-Cause Mortality

• 11,427 位成員中有 3083 例死亡，平均死亡年齡為  ♂ -   78.7 ± 8.7   vs. ♀ 74.6 ± 7.8 (y/o)
• BMI 與死亡率呈現 J-shaped 的現象：女性族群呈現顯著非線性相關 (p<0.0001)，男性則否
• 相較於 Reference 組 (BMI: 22.5 - 24.9)，BMI 最輕者 (18.5 - 22.4) 之死亡率顯著較高 (HR, 1.29; 95%CI, 1.05 - 1.59)；BMI 最高的兩個分組，死亡率也是顯著偏高的 (BMI - 30 - 34.9: HR, 1.24; 95%CI, 1.08 - 1.42) (BMI ≥ 35.0: HR, 1.33; 95%CI, 1.14 - 1.55)

• BMI vs. Mortality 之 J-shaped 的關係，在「從未吸菸」組的分析更是呈現了線性的顯著相關性 (p<0.001)

• 作者試圖以傳統 BMI 分組方式，但並未對原先研究結果產生顯著影響

Cause-Specific Mortality

• 所有的死亡案例中，死因為 CVD 者共 941 位，癌症則有 784，其餘 1358 位則為其他原因死亡 (e.g., respiratory diseases, renal disease, suicide, and accidents)
• 在全部的病患，以及未曾抽煙的病患之分析顯示，BMI 與 CVD mortality 呈現顯著的 J-shaped 線性相關 (p<0.001 for All participants; p=0.004 for never smoked)

• Cancer mortality 的部份，全部受試者與曾吸菸者的分析顯示，BMI 最輕者 (18.5 - 22.4) 其 cancer mortality 顯著較高 (All participants: HR, 1.51; 95%CI, 1.00 - 2.28)(Ever smoked: HR, 1.87; 95%CI, 1.15 - 3.04)；但在未曾吸菸組的分析則未發現此趨勢。

• 其他原因死亡的部份，在全部受設者的分析也顯示此死亡率與 BMI 呈現 J-shpaed 的相關性。

雖然之前就有許多研究顯示，BMI 太輕與太重都是 mortality 的風險因子 [5-6]，但這個 study 更確認了這種 J-shaped 在 T2DM 的風險相關性。

T2DM 患者十個有九個都是胖子，而每年的 guideline 也都建議罹患 T2DM 的患者應運動甩肉，但甩肉減重之餘，BMI 的控制也是值得我們注意的議題唷。

References

1. Eur Heart J. 2010 Dec;31(23):2897-908. 
2. Metabolism. 2013 Dec 7. pii: S0026-0495(13)00414-9.
3. Diabetes Care. 2010 April; 33(4): 721-727. 
4. N Engl J Med. 2014 Jan 16;370(3):233-44.
5. N Engl J Med. 2010 Dec 2;363(23):2211-9.  
6. Obesity (Silver Spring). 2010 Jan;18(1):214-8. 

CYP2D6 基因多型性與 Codeine 藥物安全性 (The CYP2D6 Polymorphisms And The Safety of Codeine)

感謝 CMU Emily Hung 副教授
沒有您的教導與鼓勵就沒有現在的我 m(_  _)m

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2013.12.19 台灣 FDA 公告：
「含 codeine 成分用於止痛相關適應症藥品之安全性及療效再評估結果」

一、近期有國外研究指出，含 codeine 成分用於止痛相關適應症藥品，如使用於兒童或 CYP2D6 快速藥物代謝者，可能有發生罕見但危及生命甚至死亡之風險...... 其中文仿單應加刊下列內容：

1. 「禁忌」：「兒童扁桃腺及腺樣體切除術後止痛、已知 CYP2D6 快速藥物代謝者 (ultra-rapid metabolisers) 及哺乳婦女」。
2. 「用法用量」：「本品用於兒童，僅限臨床效益大於風險時使用」。

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藥物基因體學 (pharmacogenomics, PGx) 是我相當感興趣的學門，以下就這個議題來探討：

Brief Introduction of Pharmacogenomics

　　自 1959 年，德國學者 Friedrich Vogel 正式提出藥物基因學 (pharmacogenetic) 一詞為開端，與 1998 年藥物基因體學 (pharmacogenomic) 的問世，再加上生物技術與人類基因體計畫的執行， 使得近十餘年內藥物基因學與藥物基因體學的研究日益成熟。

　　當基因變異機率 < 1% 時，我們稱之為突變 (mutation)；而當變異率大於 1% 時，則以基因多型性 (genetic polymorphism) 稱之。基因的變異可能會影響藥物標的受體、離子通道蛋白、藥物代謝酵素與藥物轉運蛋白等功能，造成藥物動力學與藥物效力學的改變，故基因多型性可能是造成個體間療效差異之因素之一。

　　常見的基因多型性包括單一核苷酸多型性 (single nucleotide polymorphisms, SNPs) 與拷貝數變異 (copy number variations, CNVs)。SNPs 為單一核苷酸的替換，可能會造成轉譯出不同的胺基酸，或是造成最終蛋白質三級結構的改變，或是提前終止轉譯序列 (end-codon)。CNVs 包含 DNA 片段缺失(deletion)、放大(amplification)、插入(insertion) 與複寫(duplication)，雖然其發生機率較低，但其往往影響大片段 DNA 的轉譯並改變蛋白功能。 

The Pharmacogenomics of Codeine

藉由 PharmGKB 提供的卡通圖，我們可以知道 CYP2D6 在 codeine 的代謝途徑中扮演了重要的角色。

Candidate genes involve involved in metabolism of codeine & morphine.
Source: Codeine & Morphine Pathway, Pharmacokinetics

　　有許多研究指出，CYP2D6 之基因多型性會造成 codeine 轉化成 morphine 的比例有顯著差異 [1]。

　　當服用 codeine 的患者攜帶的基因型為 CYP2D6 代謝能力較強的 ultrarapid metabolizer (UM) 時，codeine 會大量轉換成 morphine。而當孩童體內 morphine 過高時易導致嚴重的副作用，甚至死亡。因此 US FDA 特別在 codeine 的仿單中加註一系列的警語 [2]

FDA Label for codeine and CYP2D6

The Pharmacogenetics of CYP2D6

　　CYP2D6 之基因多型性是由 SNPs 與 CNVs 的變化構築而成，

基因型 (genotype)

• CYP2D6*1 為大多數人最常見的基因型序列，一般定義為野生型 (wild-type, Wt)，其餘變異則為變異型 (variant)
• 帶有 CYP2D6*2 多重拷貝 (CYP2D6*2xN; duplication) 者，其 CYP2D6 代謝能力較強
• 帶有 CYP2D6*3, *4, *5 基因型者，其 CYP2D6 不具代謝活性
• 帶有 CYP2D6*9, *10, *17 基因型者，其 CYP2D6 代謝能力較差

表現型 (phenotype)

Clin Pharmacol Ther. 2012 Feb;91(2):321-6.

• 人類染色體為雙套 (2N)，所以一個人在同一個基因位點上會有兩個基因座 (allele)，兩個基因座變代表了病人的基因型 (genotype)；最終，由許多基因型決定病人的表現型 (phenotype)
• 如附表所示，根據本身攜帶的 CYP2D6 基因座組合，便能歸納出 4 種表現型 (UM, EM, IM & PM) [3]
• 通常以功能活性較高的基因座作為表現型，如：

1. 當 A 病患帶有 EM/PM 基因型，則其表現型為 EM
2. 當 B 病患帶有 UM/EM 基因型，則其表現型為 UM
3. 當 C 病患帶有 IM/PM 基因型，擇期表現型為 IM

How About Taiwan

　　台灣區大約有 11 篇關於 CYP2D6 的族群基因體研究，其中有 7 篇缺乏完整基因型 / 表現型資料；另外有 1 篇無電子全文；因此以剩下 3 個研究進行資料統計 [4-6]：

• 3 個 study 總共包含 323 位台灣區民眾
• 基因型資料：分佈頻率由高至低依序為 CYP2D6*10/*10 (40.9%), *1/*10 (31.6%), *1/*1 (14.6%), *5/*10 (7.7%), *1/*5 (4.0%) 等
• 表現型資料：UM (0.3%), EM (50.5%), IM (48.9%) & PM (0.3%)

　　瑞典學者 Ingelman-Sundberg M. 的研究顯示，西歐國家的 UM 變異頻率是較高的。而台灣人與與亞洲族群相似，在 CYP2D6 UM 表現型的變異頻率都是偏低的，幾乎不到 1%。

Pharmacogenomics J. 2005;5(1):6-13.

Conclusion

• Codeine 之用藥安全性與 CYP2D6 的基因多型性息息相關
• 雖然台灣人在 CYP2D6 UM 的比率非常低，但仍須謹慎注意，特別是孕婦與孩兒，更須小心
• 要將其他 study 的結果統合起來真不容易... heterogeneity 實在是太難處理了

Supplements

其他與 CYP2D6 基因多型性相關的藥物

FDA [8]

• Beta-blockers: carvedilol, metoprolol, propranolol, timolol
• Antipsychotics agents: aripiprazole, clozapine, iloperidone, perphenazine, pimozide, risperidone, thioridazine
• SSRI: citalopram, fluvoxamine, paroxetine, fluoxetine
• SNRI: venlafaxine
• TCA: amitriptyline, clomipramine, desipramine, doxepin, imipramine, nortriptyline, protriptyline, trimipramine
• Others: atomoxetine, cevimeline, codeine, galantamine, modafinil, nefazodone, propafenone, quinidine, terbinafine, tetrabenazine, tiotropium, tolterodine, tramadol, drospirenone/ethinyl estradiol.

EMA [9]

• aripiprazole (CYP2D6, 3A4)
• gefitinib (CYP2D6, CYP3A4, EGFR)
• olanzapine (CYP2D6, 1A2)

References

1. Pharmacogenet Genomics. 2009 Jul;19(7):556-8. 
2. FDA Label for codeine and CYP2D6
3. Clin Pharmacol Ther. 2012 Feb;91(2):321-6.
4. Anal Chim Acta. 2013 Feb 6;763:67-75.
5. Pharmacogenomics. 2010 Apr;11(4):537-46.
6. J Hum Genet. 2006;51(10):857-63.
7. Pharmacogenomics J. 2005;5(1):6-13. 
8. FDA's "Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels"
9. EMA-approved EPARs