CYP2D6 基因多型性與 Codeine 藥物安全性 (The CYP2D6 Polymorphisms And The Safety of Codeine)

感謝 CMU Emily Hung 副教授
沒有您的教導與鼓勵就沒有現在的我 m(_  _)m

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2013.12.19 台灣 FDA 公告：
「含 codeine 成分用於止痛相關適應症藥品之安全性及療效再評估結果」

一、近期有國外研究指出，含 codeine 成分用於止痛相關適應症藥品，如使用於兒童或 CYP2D6 快速藥物代謝者，可能有發生罕見但危及生命甚至死亡之風險...... 其中文仿單應加刊下列內容：

1. 「禁忌」：「兒童扁桃腺及腺樣體切除術後止痛、已知 CYP2D6 快速藥物代謝者 (ultra-rapid metabolisers) 及哺乳婦女」。
2. 「用法用量」：「本品用於兒童，僅限臨床效益大於風險時使用」。

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藥物基因體學 (pharmacogenomics, PGx) 是我相當感興趣的學門，以下就這個議題來探討：

Brief Introduction of Pharmacogenomics

　　自 1959 年，德國學者 Friedrich Vogel 正式提出藥物基因學 (pharmacogenetic) 一詞為開端，與 1998 年藥物基因體學 (pharmacogenomic) 的問世，再加上生物技術與人類基因體計畫的執行， 使得近十餘年內藥物基因學與藥物基因體學的研究日益成熟。

　　當基因變異機率 < 1% 時，我們稱之為突變 (mutation)；而當變異率大於 1% 時，則以基因多型性 (genetic polymorphism) 稱之。基因的變異可能會影響藥物標的受體、離子通道蛋白、藥物代謝酵素與藥物轉運蛋白等功能，造成藥物動力學與藥物效力學的改變，故基因多型性可能是造成個體間療效差異之因素之一。

　　常見的基因多型性包括單一核苷酸多型性 (single nucleotide polymorphisms, SNPs) 與拷貝數變異 (copy number variations, CNVs)。SNPs 為單一核苷酸的替換，可能會造成轉譯出不同的胺基酸，或是造成最終蛋白質三級結構的改變，或是提前終止轉譯序列 (end-codon)。CNVs 包含 DNA 片段缺失(deletion)、放大(amplification)、插入(insertion) 與複寫(duplication)，雖然其發生機率較低，但其往往影響大片段 DNA 的轉譯並改變蛋白功能。 

The Pharmacogenomics of Codeine

藉由 PharmGKB 提供的卡通圖，我們可以知道 CYP2D6 在 codeine 的代謝途徑中扮演了重要的角色。

Candidate genes involve involved in metabolism of codeine & morphine.
Source: Codeine & Morphine Pathway, Pharmacokinetics

　　有許多研究指出，CYP2D6 之基因多型性會造成 codeine 轉化成 morphine 的比例有顯著差異 [1]。

　　當服用 codeine 的患者攜帶的基因型為 CYP2D6 代謝能力較強的 ultrarapid metabolizer (UM) 時，codeine 會大量轉換成 morphine。而當孩童體內 morphine 過高時易導致嚴重的副作用，甚至死亡。因此 US FDA 特別在 codeine 的仿單中加註一系列的警語 [2]

FDA Label for codeine and CYP2D6

The Pharmacogenetics of CYP2D6

　　CYP2D6 之基因多型性是由 SNPs 與 CNVs 的變化構築而成，

基因型 (genotype)

• CYP2D6*1 為大多數人最常見的基因型序列，一般定義為野生型 (wild-type, Wt)，其餘變異則為變異型 (variant)
• 帶有 CYP2D6*2 多重拷貝 (CYP2D6*2xN; duplication) 者，其 CYP2D6 代謝能力較強
• 帶有 CYP2D6*3, *4, *5 基因型者，其 CYP2D6 不具代謝活性
• 帶有 CYP2D6*9, *10, *17 基因型者，其 CYP2D6 代謝能力較差

表現型 (phenotype)

Clin Pharmacol Ther. 2012 Feb;91(2):321-6.

• 人類染色體為雙套 (2N)，所以一個人在同一個基因位點上會有兩個基因座 (allele)，兩個基因座變代表了病人的基因型 (genotype)；最終，由許多基因型決定病人的表現型 (phenotype)
• 如附表所示，根據本身攜帶的 CYP2D6 基因座組合，便能歸納出 4 種表現型 (UM, EM, IM & PM) [3]
• 通常以功能活性較高的基因座作為表現型，如：

1. 當 A 病患帶有 EM/PM 基因型，則其表現型為 EM
2. 當 B 病患帶有 UM/EM 基因型，則其表現型為 UM
3. 當 C 病患帶有 IM/PM 基因型，擇期表現型為 IM

How About Taiwan

　　台灣區大約有 11 篇關於 CYP2D6 的族群基因體研究，其中有 7 篇缺乏完整基因型 / 表現型資料；另外有 1 篇無電子全文；因此以剩下 3 個研究進行資料統計 [4-6]：

• 3 個 study 總共包含 323 位台灣區民眾
• 基因型資料：分佈頻率由高至低依序為 CYP2D6*10/*10 (40.9%), *1/*10 (31.6%), *1/*1 (14.6%), *5/*10 (7.7%), *1/*5 (4.0%) 等
• 表現型資料：UM (0.3%), EM (50.5%), IM (48.9%) & PM (0.3%)

　　瑞典學者 Ingelman-Sundberg M. 的研究顯示，西歐國家的 UM 變異頻率是較高的。而台灣人與與亞洲族群相似，在 CYP2D6 UM 表現型的變異頻率都是偏低的，幾乎不到 1%。

Pharmacogenomics J. 2005;5(1):6-13.

Conclusion

• Codeine 之用藥安全性與 CYP2D6 的基因多型性息息相關
• 雖然台灣人在 CYP2D6 UM 的比率非常低，但仍須謹慎注意，特別是孕婦與孩兒，更須小心
• 要將其他 study 的結果統合起來真不容易... heterogeneity 實在是太難處理了

Supplements

其他與 CYP2D6 基因多型性相關的藥物

FDA [8]

• Beta-blockers: carvedilol, metoprolol, propranolol, timolol
• Antipsychotics agents: aripiprazole, clozapine, iloperidone, perphenazine, pimozide, risperidone, thioridazine
• SSRI: citalopram, fluvoxamine, paroxetine, fluoxetine
• SNRI: venlafaxine
• TCA: amitriptyline, clomipramine, desipramine, doxepin, imipramine, nortriptyline, protriptyline, trimipramine
• Others: atomoxetine, cevimeline, codeine, galantamine, modafinil, nefazodone, propafenone, quinidine, terbinafine, tetrabenazine, tiotropium, tolterodine, tramadol, drospirenone/ethinyl estradiol.

EMA [9]

• aripiprazole (CYP2D6, 3A4)
• gefitinib (CYP2D6, CYP3A4, EGFR)
• olanzapine (CYP2D6, 1A2)

References

1. Pharmacogenet Genomics. 2009 Jul;19(7):556-8. 
2. FDA Label for codeine and CYP2D6
3. Clin Pharmacol Ther. 2012 Feb;91(2):321-6.
4. Anal Chim Acta. 2013 Feb 6;763:67-75.
5. Pharmacogenomics. 2010 Apr;11(4):537-46.
6. J Hum Genet. 2006;51(10):857-63.
7. Pharmacogenomics J. 2005;5(1):6-13. 
8. FDA's "Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels"
9. EMA-approved EPARs