高劑量克流感並沒有比較有效 (High Dose of Oseltamivir No Help in Flu)

二姊：「我覺得你這張超帥的~」

當了幾年藥師的我，在被棉棒狂捅鼻子後...
終於吃到人生中第一粒克流感了 (泣)

克流感 (Oseltamivir, Tamiflu)

　　Oseltamivir (Tamiflu, Roche) 與 zanamivir (Relenza, GSK)、peramivir (Rapiacta, Bio Cryst Pharm) 同屬 neuroaminidase inhibitor (NAI)。主要用以治療 A 型與 B 型流感 (influenza virus A, influenza virus B)。治療劑量為 75 mg/cap 1# bid x 5 days；預防劑量為 75 mg/cap 1# qd x 5 days。

Tamiflu 是否真的很有效？

　　關於這點，專業的藥師應該都會保守地搖搖頭說：「我們不確定 Tamiflue 對於流感的效果如何，畢竟 Roche 實在是太神祕了~」

　　近 10 年來，Cochrane 與 Roche 的戰爭越演越烈，從 BMJ 上的公開挑戰信，直到將這把兵燹之火延燒到 NICE 以及 EMA 的戰場上，這齣「藥廠人生」簡直比民視鄉土劇還長壽...

• 詳見台灣實證藥學界大師 - 劉人瑋 臨床藥師的大作：JW Liu. [雜談] 輿論要求羅氏藥廠開放克流感試驗數據 (Request of Roche to Provide Data of Tamiflu). NEJS 2012 Dec. 12;14: 5.

緣起...

　　今年 7 月，家姊因感冒出現呼吸窘迫的情形，遂緊急送往某區域教學醫院。在急診進行快篩後確診為 A 型流感，醫師要我姊姊立即服用 2 粒 tamiflu (75 mg/cap 2# stat)，並於 11 小時後再追加一粒...

　　然而，這種 high-dose or loading-dose 的 tamiflu 到底有沒有根據呢？為此我查到了這篇文獻 " Effect of double dose oseltamivir on clinical and virological outcomes in children and adults admitted to hospital with severe influenza: double blind randomised controlled trial. " [1] 

研究設計 (Study Design)

• Prospective, multicentre
• Double blinded, randomised trial
• Randomised to "standard dose oseltamivir (75 mg twice a day or paediatric equivalent)" vs. "double dose (150 mg twice a day or pediatric equivalent)"
• Patients: age ≥1 y/o with severe influenza*

* Severe influenza was defined as admission to hospital and one of the following: new infiltrate on chest x ray; tachypnoea; dyspnoea; or hypoxia. 

Major Results

基本資料 (Baseline characteristics)

• 共收納 326 位病患 (165 in double dose vs. 161 in standard dose)
• 大部分為小孩子 (246/326, 75.5%)，年齡介於 1 - 13.5 歲，中位數為 2 歲（真是幼齒）
• 其中 79.8% 為 A 型流感（40.8% with A/H3N2, 22.1% with A/H1N1-pdm09）、16.2% 為 B 型流感
• 其中 17 位 (5.2%) 為 Avian H5N1 virus (A/H5N1)，全都是重症流感...

Primary Endpoints - 病毒學 (Virological Efficacy)

• 第五天的鼻腔與喉嚨病毒 RNA 的 RT-PCR 檢測結果為陰性之比例：兩者無顯著差異 (double-dose: 72.3% vs. standard-dose: 68.2%; p = 0.42)

Secondary Endpoints - 臨床療效 (Clinical Efficacy)

• 第 5 日治療失敗率：兩者無顯著差異 (double-dose: 9.9% vs. standard-dose: 13%; p = 0.44)
• 17 位 A/H5N1 重症病患，全數治療失敗！其中更只有 3 位活到第 5 天
• 死亡率、住院過程（包括 ICU care、供氧、使用呼吸輔助器等）、副作用發生率、oseltamivir 抗藥性 (H275Y mutation) 等比較，在兩者之間皆無顯著差異
• 雖說平均死亡率為 6.4%，但其中 71% 皆發生於 A/H5N1；且相較於其他病毒株平均發病至死亡時間為 5.5 天，一旦感染 A/H5N1之死亡時間則僅為 2 天...

Conclusion

• 在以 oseltamivir 治療重症流感時，使用 standard-dose 或 double-dose 在病毒學或是臨床療效皆沒有顯著差異
• 在這篇研究中，比起其他病毒株，Avian H5N1 virus 完全是大魔王等級的死神啊...

Clinical Applications

• 目前並沒有證據指出 oseltamivir high dose 治療是比較有效的
• 沒關係，我姊姊也勇敢的活下來了~
• 我還是老老實實的吃 standard dose 就好 ^^

References

1. BMJ. 2013 May 30;346:f3039.