US FDA 安全警訊－canagliflozin與dapagliflozin可能導致急性腎損傷

先前，sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor 被認為可能增加嚴重泌尿道感染風險、可能增加酸中毒風險，而 canagliflozin 更被加註可能會導致骨密度下降與增加骨折風險... (這年頭用字遣詞都要比較保守和中性 0rz)

2016.06.14，US FDA 再度對 SGLT2 inhibitor 說話了，只不過這次 FDA 只對 canagliflozin 與 dapagliflozin 說...

• dapagliflozin (美國 - Farxiga；臺灣 - Forxiga；Xigduo XR, AstraZeneca)
• canagliflozin (Invokana, Invokamet, Janssen) 尚未進入臺灣市場

嘿幾缸，US FDA 加強了對 dapagliflozin 與 canagliflozin 關於急性腎損傷 (acute kidney injury, AKI) 的安全警訊。


【 For 臨床醫療人員 】

開立 dapagliflozin 或 canagliflozin 之前，應評估患者是否具有下列可能加重 AKI 的風險因子，再行處方：

• 血容降低 (decreased blood volume, hypovolemic)
• 慢性腎功能障礙 (chronic renal insufficiency)
• 心衰竭 (congestive heart failure)
• 正在併用 diuretics, ACEi, ARB, or NSAID

！當處方 dapagliflozin 或 canagliflozin 予患者後，應定期追蹤其腎功能。
！若發生 AKI，請立即停掉 dapagliflozin 或 canagliflozin；現有資料顯示約有 7 成的患者在停藥後，腎功能可能得以逐漸改善。


【 For 一般民眾 】

服用此兩個品項的患者，如發生尿量減少、下肢水腫等急性腎損傷之症狀與徵象時，或是處於脫水、嚴重腹瀉時，請立即與臨床醫療人員聯絡。


【 細部資料 】

US FDA 在 post-marketing 的全國不良反應通報系統 (FAERS) 中發現，自 2013.03.29 ~ 2015.10.19 這段期間，有 101 位確診為 canagliflozin (N=73) 與 dapagliflozin (N=28) 導致之 AKI 病例：

• 共有 96 位患者需住院治療
• 共有 15 位患者需接受血液透析治療
• 共有 22 位患者進入加護病房治療
• 共有 4 人死亡，其中有 2 位心因性相關死亡

進一步分析這 101 位 AKI 案例：

• 年齡中位數為 57 歲 (range 28 - 79 y/o)
• 八成以上的患者年齡 < 60 歲
• 其中有 10 位患者具有慢性腎臟病病史 (CKD)
• 共併藥物：
• 有 51 位患者併用 ACEi
• 有 26 位患者併用利尿劑 (diuretic)
• 有 6 位患者併用 NSAID
• 有 6 位患者同時使用 ACEi 與利尿劑 (diuretic)
• 58 位患者是在開始使用 canagliflozin 或 dapagliflozin 後一個月內出現 AKI
• 共 45 位患者接受藥物治療後，Scr 或 eGFR 出現改變：
• 其中 32 位患者 Scr 變化中位數為 + 1.6 mg/dl
• 其餘 13 位患者 eGFR 變化中位數為 - 46 ml/min/1.73^m2
• 共有 78 位患者停用藥物，其中有 56 位腎功能逐漸恢復 (71.8%)。
• 但也有人停藥後腎功能跟瑞凡一樣回不去了，揪竟這兩個藥誘發的 AKI 是否為可逆性傷害，目前仍屬糾葛未明。

　　
Source: FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) & dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR).

FDA: Canaglipflozin 可能與腿部截肢風險具有相關性 (FDA Safety Alert: Canagliflozin Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg & Foot Amputations)

2016.07.12 更新

• EMA 宣布，將這則針對 canagliflozin 可能造成截肢風險提高的訊息，擴散至其他 SGLT2 inhibitors 也應該追蹤該相關事件之風險及相關性。
• Source: EMA PRAC: SGLT2 inhibitors and lower limb amputation (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin). Update: 2016.07.08.

幾個小時前，FDA 發表了一則關於 Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors ━ canagliflozin (Invokana) 的 "訊息"：

• FDA 在為期 4.5 年的 CANVAS 的臨床試驗中發現，相較於使用 placebo，使用 canagliflozin 的患者有一定的機率會出現截肢事件 (amputation)。
• 7 case/1000 patients in 100 mg/day of canagliflozin
• 5 case/1000 patients in 300 mg/day of canagliflozin
• 3 case/1000 patients in placebo
• 截肢的部位大多發生於腳趾 (toe)。
• 然而，在另一個 canagliflozin 的接續性試驗 ━ CANVS-R，則似乎沒有觀察到同樣的趨勢。
• 目前 FDA 並不會將「增加截肢風險」納入 SGLT2 inhibitor 的警訊標示，但相關資訊仍在評估中。
• 對於患者：目前使用 SGLT2 inhibitor 仍是利大於弊，請勿隨意停藥。
• 對於臨床人員：對於使用 canagliflozin 的患者，腿部或足部若出現新的疼痛、壓痛 (tenderness)、潰瘍 (sores or ulcers)、或是感染，應立即回診並接受評估。

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ISSUE: FDA is alerting the public about interim safety results from an ongoing clinical trial that found an increase in leg and foot amputations, mostly affecting the toes, in patients treated with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet). FDA has not determined whether canagliflozin increases the risk of leg and foot amputations. FDA is currently investigating this new safety issue and will update the public when we have more information.

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Reference

• [FDA] Canagliflozin (Invokana, Invokamet): Drug Safety Communication - Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg and Foot Amputations.

三合一治療於新生糖尿病之治療成效 － EDICT (Triple-Therapy with Metformin, pioglitazone & Exenatide in New-Onset Diabetes)

其實這篇文章要講的東西，在 2013 年 10 月就已經寫過了。

--> 新生第二型糖尿病的三合一療法 (Triple-Therapy for New-Onset T2DM)

還記得這篇文章剛出來的時候，有幾位新陳代謝科的醫師非常驚訝，但由於糖尿病界世界級大頭 R.A. DeFronzo 當時只有在 ESAD 與 ADA 年會發表 abstract，並沒有 full-length article 可供參照，因此很難回答進一步的問題。

現在好了，就在我完全忘記這件事快一年的現在，Empa-Reg 無意間喚醒我這個未竟的事項...

這篇名為 " Efficacy & Durability of Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes (EDICT) " 研究的 full-length article 在今年三月終於被發表於 Diabetes Obes Metab 這份期刊上 [1]。
　　
是的，這篇僅只是個讀書隨筆，我相信目前臨床上仍是絕少這樣使用，學界各方也仍在爭論此種治療是否真的有益處，因此在這裡就簡略整理出來，給各位朋友作個參考。　　

研究設計 (Study Design)

• 這是一個 open-label, single-centre RCT。
• 收納受試者：從未使用過藥物治療 (drug naïve)，近期 (< 2 年) 診斷出罹患糖尿病患者。
• 研究分組：
• Triple Therapy (TT)
• 起始治療：metformin (1 gm/day) + pioglitazone (15 mg/day) + exenatide (5 ug BID)
• 一個月後：metformin (2 gm/day) + pioglitazone (30 mg/day) + exenatide (10 ug BID)
• 三個月後若 HbA1c > 6.5%：pioglitazone add to 45 mg/day
• Conventional Thearpy (CT)
• 依照過往 ADA 曾建議的治療方式 (standard ADA approach)：先以 metformin 1000 – 2000 mg/day 治療，若治療未達成效（空腹血糖值 (fasting plasma glucose, FPG) > 100 mg/dL），則再加上 glipizide 5 – 10 mg/d，若仍治療失敗 (FPG > 100 mg/dL or HbA1c > 6.5%)，則再加上 insulin glargine (Lantus®) 10 U/d（if FPG > 100 mg/dL, ↑1 – 5 U/d weekly, max dose: 60 U/d）。
• 試驗終點：當受試者已使用 TT 或 CT 達最大劑量，仍在連續兩次門診（每三個月追蹤一次）被驗出 HbA1c > 6.5% 時，將被定義為治療失敗 (treatment failure)。

      

研究結果 (Major Finding)

• 此為三年期研究，共收納 249 位受試者 (TT: 123; CT: 126)，平均追蹤 18 個月。
• 兩組受試者在基礎數值上並沒有顯著差異：
• Body weight: 101 kg
• BMI: 36.4 ~ 36.6 kg/m^2
• HbA1c: 8.6 mg/dL
• Diabetes duration: 5.1 months
• Primary endpoint － 兩組 HbA1c 差異：TT 組狂勝！ ☆ HbA1c – 治療 6 個月後：TT: 8.6 → 6.0% vs. CT: 8.6 → 6.2% ☆ HbA1c – 治療 24 個月後：TT: 5.95% vs. CT: 6.5% (∆ HbA1c: 0.55%; p < 0.0001)

• 治療失敗率 (HbA1c > 6.5%)：TT: 17% vs. CT: 44% (p = 0.003)

• 經 24 個月治療後，HbA1c < 7.0% 比率：TT: > 90% vs. CT: < 75%

• 經 24 個月治療後，HbA1c < 6.0% 比率：TT: 61% vs. CT: 27% (p < 0.0001)

• 體重變化，TT 組體重顯著下降：
• 6 個月：TT: - 1.2 ± 1.1 kg vs. CT: + 0.7 ± 0.6 kg
• 24 個月：TT: - 1.2 ± 1.0 kg vs. CT: + 4.1 ± 0.9 kg (p < 0.01)

• 低血糖發生率，TT 組顯著較低：TT: 0.31 vs. CT: 2.2 (events/participant/year)(p<0.0001)

• 其他副作用
• 末梢水腫：TT: 5.3% vs. CT: 1.3%
• TT 組約有 25% 患者出現腸胃道副作用，但多屬輕微，且在用藥後 2 - 3 個月便會逐漸適應，並未有因此退出研究的個案。

小結 (Brief Note)

1. 這篇研究很可惜的是個 open-label 的研究，如果是 double-blind 的設計，相信會讓它的結果更有參考價值。
2. 很可惜這篇研究並沒有追蹤心血管事件的發生率，如果有，或許可以成為改寫 guideline 的重要里程碑。
3. Triple therapy 的好處並不讓人意外，但兩年後竟然能把 HbA1c 降回去趨近正常值，這就讓人驚艷了 (HbA1c 8.6 -> 5.95)。
4. 對初期診斷 T2DM 患者，ADA 建議應積極控制血糖值，然而我們最害怕的就是低血糖風險。使用 triple therapy 的三種藥物都是不易引起低血糖的品項，也在安全性資料方面獲得了印證。
5. Triple therapy 組合中，metformin 與 exenatide 似乎把 pioglitazone 水腫副作用造成的體重上升給抵消掉了，歷經兩年治療後，患者的體重反而減輕了，是相當好的 bonus effect。
6. Dr. DeFronzo 大大說，在 Empa-Reg study 出爐後，他會開始考慮把 SGLT2 inhibitor 加進去，升級成「四合一療法 (quadruple therapy)」，或是將 metformin 以 SGLT2 inhibitor  作取代 ($$$$)[2]。
7. 但另一個學派的大師 Dr Thomas R. Pieber 也表示，三合一或四合一的治療效益目前還不明確（而且花費是個很重要的考量），所以他反對一開始就給新生糖尿病患者上套餐 [2]。

我相信這個議題還是很有得戰，讓我們繼續看下去 (拉板凳)。

References

1. Diabetes Obes Metab. 2015 Mar;17(3):268-75. 
2. Medscape Diabetes & Endocrinology, COMMENTARY. Debate: Do We Need Triple and Quadruple Therapies in Diabetes?

糖尿病、透析與糖化血色素 (Diabetes, Dialysis & HbA1c)

來 把你舉高高讓你被看見

『當一個物種從世界上消失，是其他物種無法承擔的遺憾。』

石虎是台灣特有的亞種，如今只剩不到 500 隻...

這是我們的石虎，別人沒有的石虎，我們要珍惜並照顧牠。

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幾天前，一位高挑俊帥的學弟問了我一個問題：

「DM 又洗腎 (dialysis) 的病人，他的糖化血色素 (HbA1c) 準不準？有沒有建議的控制目標咧？」

Diabetes vs. Chronic Kidney Disease

　　糖尿病是慢性腎臟病 (chronic kidney disease, CKD) 的患病風險之一 [1]，而約有 20 - 40% 的糖尿病患者被診斷出糖尿病腎病變 (diabetic nephropathy)[2]，其中有 30 - 50% 會進程為末期腎病 (end-stage renal disease, ESRD) [3]。

Burnt-Out Diabetes

　　在某些接受透析治療的糖尿病患者 (diabetic dialysis patients)，可能會出現自身的高血糖自動緩解，以及 HbA1c 正常化（< 6%）的現象，稱之為 "Burnt-Out Diabetes" （燒毀!!!）[4]。研究指出，約有 33% 的 diabetic dialysis patients 患者會出現 Burnt-Out Diabetes [5]。然而，這也代表著當這類的病人可能比較容易發生低血糖 (hypoglycemic episode)，而需要暫時停用 insulin and/or oral hypoglycemic agents (OHAs) [4, 5]。

　　Burnt-Out Diabetes 的成因至今仍未被完全明瞭，一般推論為這些因素所造成 [6]：

1. 營養相關 (malnutrition, protein-energy wasting, diabetic gastroparesis)
2. CKD 導致外源性 insulin 的降解與清除率下降
3. 肝臟對 insulin 的廓清率下降
4. 腎元與腎功能損失，造成腎臟糖質新生作用下降 (gluconeogenesis)
5. 某些尿毒素 (guanidino compounds) 可能具有類似 biguanide 藥物的作用

Approximately 33% of diabetic dialysis patients have an average HbA1c < 6%, referred to as "Burnt-Out Diabetes" (data based on Diabetes. 2012 Mar;61(3):708-15. [17])

Monitoring of Glycemic Control in Dialysis Patients

　　目前監測糖化指標 (glycemic markers) 的主流當屬直接測血糖 (blood glucose, BG) 與 HbA1c ，而其他數值如：糖化白蛋白 (glycated albumin), fructosamine 與 1, 5-anhydroglucitol 則是比較少見的糖化指標。以下就簡介 HbA1c 與 glycated albumin 這兩個糖化參數。

HbA1c

　　HbA1c 是 glucose 與 hemoglobin's beta chain 之間的糾纏 (non-enzymatic reaction)，可以反應過去 120 天的血糖狀況，其中「近一個月的血糖狀況 (0 - 30 days)」佔了 HbA1c 50% 的權重，而「31 - 90 days」與「91 - 120 days」則各佔 40% 與 10% 的權重 [7]。自 1976 年迄今，HbA1c 仍是臨床醫師調整病人藥物的主流標準 [2, 8]。

　　然而 HbA1c 會受到許多條件影響 [4]：

1. Hb 與血糖的暴露時間 (length of glucose exposure)
2. 血糖濃度 (glucose level)
3. Hb 濃度 (hemoglobin level)
4. pH 
5. 溫度 (temperature)

　　ESRD 常有些共伴因子會影響 HbA1c 的準度，如 BUN 濃度過高、代謝性酸中毒 (metabolic acidosis) 的環境下，可能會讓 HbA1c 突然增加；貧血、輸血、erythropoietin-stimulating agents (EPO) 投予等，則會導致 HbA1c 受影響而下降（Table 1）。

Glycated Albumin

　　Glycated albumin (GA) 是 glucose 與 albumin 之間的 non-enzymatic oxidation，能反應過去 7  - 15 天的血糖狀況 [9]。

　　GA 的檢測並不會受到紅血球生命週期、血紅素高低等因素所影響，但肝功能、營養狀況與其他變因，還是會影響 GA 的檢測狀況（Table 1）。

　　

HbA1c vs. Glycated Albumin

　　許多 diabetic dialysis patients 是需要補充 EPO、鐵劑、vitamin B12 以維持血液機能。此外，誠如前述，ESRD 患者複雜的生理狀況也可能會影響 HbA1c 的準確度。部分研究指出，對於 diabetic dialysis patients 而言，HbA1c 常會低估 (under-estimate) 病人的實際血糖狀況 [10]，而 GA 則是相較準確的血糖參數 [11, 12, 13]。

　　由於 GA 的檢驗方式目前仍不是常規檢查，再者，目前 GA 的資料也未有足夠的信度、校度證據 [14]。因此，儘管 HbA1c 對於 diabetic dialysis patients 仍是有所偏差，但 HbA1c 仍是目前各大學會、協會所認定的糖分指標基石 [2, 15]。

Glycemic Control & Outcomes in Diabetic Dialysis Patients

　　近幾年來，我們建議以個人化的方式，作為 T2DM 患者的血糖控制目標，對於不同型態、風險的病人，我們可以分別將 HbA1c 的目標設定為：積極控制 ( < 6.5%），非積極控制 (< 7%)，或是妥協 (< 8%) [2]。

　　而對於 CKD and/or ESRD 的患者來說，Kidney Disease Quality Outcomes Initiative (KDOQI) 與 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 建議：對於這類較棘手的病人 (comorbidities, limited life expectancy, risk for hypoglycemia, advanced CKD, receiving dialysis)，HbA1c 是可以接受控制在 7% 左右的範圍 [16]。

　　而部分專家也認為，積極控制血糖值 (HbA1c < 6%) 不但容易提高死亡率，對於容易出現 Burnt-out diabetes 的患者更容易併發低血糖風險，將 diabetic dialysis patients 之 HbA1c 控制於 6 - 8% 或 7 - 9% 應該是比較適合的治療目標 [15, 17]。

The optimal target HbA1c range for diabetic dialysis patients appears to be different from that for the general population. (data based on Diabetes. 2012 Mar;61(3):708-15. [17])

Conclusions

• HbA1c 不一定能準確反應 diabetic dialysis patients 其血糖狀況。
• 對於 diabetic dialysis patients 而言，glycated albumin 是相較準確的血糖參數。
• 目前仍是建議以 HbA1c 合併 home BG-monitoring 作為 DM 合併 CKD and/or ESRD 患者的治療參照指標。
• Diabetic dialysis patients 的治療目標建議為 ≦7%，較適合的目標則可訂為 6 - 8% or 7 - 9%。

References

1. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7): 1320–1326.
2. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80.
3. Am J Kidney Dis. 2011 Jan;57(1 Suppl 1):A8, e1-526.
4. Semin Dial. 2010 Mar-Apr;23(2):148-56.
5. Diabetes Care. 2007 May;30(5):1049-55.
6. Semin Dial. 2014 Mar;27(2):135-45.
7. J Diabetes Sci Technol. Mar 2010; 4(2): 494–495.
8. N Engl J Med. 1976 Aug 19;295(8):417-20.
9. Clin Chem. 1993 Apr;39(4):625-8.
10. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2013 Mar;24(2):260-73.
11. Clin Chim Acta. 2013 Mar 15;418:73-6.
12. Perit Dial Int. 2010 Jan-Feb;30(1):72-9.
13. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Jul;6(7):1520-2.
14. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 26. doi: 10.1093/ndt/gfu006.
15. Diabetes Care. 2012 Jul;35(7):1625-8.
16. Am J Kidney Dis. 2014 May;63(5):713-35.
17. Diabetes. 2012 Mar;61(3):708-15.

T2DM 患者之 BMI 與死亡率 (The "J-Shaped" of Body-Mass Index & Mortality in T2DM)

- Frozen, 2013 -

古諺有云：過猶不及

　　近年來我們在許多疾病的治療上，發現治療目標訂太低或太高都不好的 J-curve or J-shaped。

• J-curve revisited: An analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) Trial. [1]
• U-shaped association of sleep duration with metabolic syndrome and insulin resistance in patients with type 2 diabetes: The Fukuoka Diabetes Registry. [2]
• Effect of Intensive Compared With Standard Glycemia Treatment Strategies on Mortality by Baseline Subgroup Characteristics [3]

而這週，NEJM 登載了一篇關於 T2DM 患者其 BMI 與死亡率的相關性探討：Body-mass index and mortality among adults with incident type 2 diabetes. [4]

這是個由 Nurses' Health Study (NHS) 與 Health Professionals Follow-up Study (HPFS) 兩個世代研究構成的 study。NHS 是 121,700 位女性 cohort，HPFS 則是由 51,529 位男性組成。

研究設計 (Study Design)

所納入的 11,427 位 T2DM 患者（NHS: 8970 vs. HPFS: 2457），本身皆無 cardiovascular disease (CVD) 或癌症病史，而於 35 歲前罹患 DM 的病人也被排除 (probably T1DM)，因此可以說是相當單純的族群。

研究將受試者依其 BMI 分為以下幾組
(1) 18.5 - 22.4
(2) 22.5 - 24.9 （作為基準比較組 Reference group）
(3) 25.0 - 27.4
(4) 27.5 - 29.9
(5) 30.0 - 34.9
(6) ≥ 35.0

死亡條件為 CVD (ICD-8: 390 - 459 & 795), cancer (ICD-8: 140 - 207) 或其他死因。 

主要研究結果 (Major Results)

Baseline 

• BMI 最低者 (18.5 - 22.4)，其抽煙者的盛行率最高

All-Cause Mortality

• 11,427 位成員中有 3083 例死亡，平均死亡年齡為  ♂ -   78.7 ± 8.7   vs. ♀ 74.6 ± 7.8 (y/o)
• BMI 與死亡率呈現 J-shaped 的現象：女性族群呈現顯著非線性相關 (p<0.0001)，男性則否
• 相較於 Reference 組 (BMI: 22.5 - 24.9)，BMI 最輕者 (18.5 - 22.4) 之死亡率顯著較高 (HR, 1.29; 95%CI, 1.05 - 1.59)；BMI 最高的兩個分組，死亡率也是顯著偏高的 (BMI - 30 - 34.9: HR, 1.24; 95%CI, 1.08 - 1.42) (BMI ≥ 35.0: HR, 1.33; 95%CI, 1.14 - 1.55)

• BMI vs. Mortality 之 J-shaped 的關係，在「從未吸菸」組的分析更是呈現了線性的顯著相關性 (p<0.001)

• 作者試圖以傳統 BMI 分組方式，但並未對原先研究結果產生顯著影響

Cause-Specific Mortality

• 所有的死亡案例中，死因為 CVD 者共 941 位，癌症則有 784，其餘 1358 位則為其他原因死亡 (e.g., respiratory diseases, renal disease, suicide, and accidents)
• 在全部的病患，以及未曾抽煙的病患之分析顯示，BMI 與 CVD mortality 呈現顯著的 J-shaped 線性相關 (p<0.001 for All participants; p=0.004 for never smoked)

• Cancer mortality 的部份，全部受試者與曾吸菸者的分析顯示，BMI 最輕者 (18.5 - 22.4) 其 cancer mortality 顯著較高 (All participants: HR, 1.51; 95%CI, 1.00 - 2.28)(Ever smoked: HR, 1.87; 95%CI, 1.15 - 3.04)；但在未曾吸菸組的分析則未發現此趨勢。

• 其他原因死亡的部份，在全部受設者的分析也顯示此死亡率與 BMI 呈現 J-shpaed 的相關性。

雖然之前就有許多研究顯示，BMI 太輕與太重都是 mortality 的風險因子 [5-6]，但這個 study 更確認了這種 J-shaped 在 T2DM 的風險相關性。

T2DM 患者十個有九個都是胖子，而每年的 guideline 也都建議罹患 T2DM 的患者應運動甩肉，但甩肉減重之餘，BMI 的控制也是值得我們注意的議題唷。

References

1. Eur Heart J. 2010 Dec;31(23):2897-908. 
2. Metabolism. 2013 Dec 7. pii: S0026-0495(13)00414-9.
3. Diabetes Care. 2010 April; 33(4): 721-727. 
4. N Engl J Med. 2014 Jan 16;370(3):233-44.
5. N Engl J Med. 2010 Dec 2;363(23):2211-9.  
6. Obesity (Silver Spring). 2010 Jan;18(1):214-8. 

2014 ADA 糖尿病臨床治療建議 (The Clinical Practice Recommendations of ADA 2014)

只要不斷努力  就能活出真我的風采
你 我 都可以是藥學劉德華
- Always 劉德華世界巡迴演唱會 2013 -

前幾天我趴在床上努力大口呼吸　企圖活下去時
iPhone 傳來了一位學姊的關心與鼓勵

這位學姊是我在北榮實習時影響我最深的人之一
她不僅是位很有親切感的大眼睛正妹
而她淵博的知識中，更散發著無比的熱忱與專業
我對臨床藥學的小火苗
大概就是從她拎著我去查房那一天被巧巧點燃的吧~

謝謝學姊的鼓勵與肯定，我會繼續加油的   ^_^

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照例，每年年底 ADA 都會偷偷先發表隔年的治療建議（是友善的 "Recommendations"，而不是強勢的 "guidance" 唷），所以在上週，ADA 也發佈了 2014 年的治療建議：

Diabetes Care January 2014; 37 (Suppl 1)

相信大家都已經熟知了 ADA 2013 年的內容，而新版本更動並不大，主要有以下幾點：

1. 近幾年來普遍建議當親屬患有 Type 1 DM 時，病患可考慮轉介至門診進行評估檢查，2014 版提到，根據芬蘭、德國的臨床研究指出，islet autoantibodies 的出現可能是發病的前兆 (~70% developed T1DM w/ 10 yrs, 84% w/ 15 yrs)；因此，T1DM 之高風險者可能可以安排追蹤檢查。[1, 2]
Screening for Type 1 Diabetes was revised to include more specific recommendations, specifically screening for relatives at a clinical research center.

2. 先前用以診斷妊娠糖尿病 (GDM) 通常是以 IADPSG - "One-Step" 為標準，新版則建議某些病患可以選用 NIH 制定的 "Two-Step" 診察方式
Detection & Diagnosis of Gestational Diabetes Mellitus was revised to reflect the recent NIH Consensus Guidelines and to provide two methods for screening and diagnosing (vs. the prior Standards that recommended the IADPSG method).

• 雖說 Two-Step 有許多優點：如 step 1 的 50-g GLT 不需要禁食、胎兒妊娠影響較少（減少巨嬰症、胎兒過大、妊娠肩難產，與小產機率）
• NIH - "Two-Step" 對於 GDM 風險較高的孕婦，似乎相較安全
• 但目前缺乏證據來判斷 IADPSG vs. NIH 究竟哪個比較好

3. 根據 ASPIRE trial 研究結果提到「人工胰臟 (artificial pancreas)」的技術 － 當以 continuous glucose monitoring (CGM) 合併偵測到低血糖時自動投予 insulin 的方式時，可以減低夜間低血糖等風險 [3]
Glucose Monitoring was revised to add additional continuous glucose monitoring language, reflecting the recent approval of a sensor-augmented low glucose suspend threshold pump for those with frequent nocturnal hypoglycemia and/or hypoglycemia unawareness.

4. 對於 T2DM 病患，當使用非胰島素藥物進行單一治療失敗達 3 個月時，應調整治療方案（舊版為 3 - 6 個月）
Pharmacological Therapy for Hyperglycemia in T2DM was changed from 3–6 months to 3 months for a trial with noninsulin monotherapy.

5. 抗血小板治療 － 以較廣義的 "dual antiplatelet therapy" （aspirin + P2Y12 antagonist (clopidogrel, ticagrelor, or prasugrel)），來取代舊版較狹義的 "combination therapy with aspirin & clopidogrel"
Antiplatelet Agents was revised to recommend more general therapy (i.e., dual antiplatelet therapy versus combination therapy with aspirin and clopidogrel).

6. 腎病變 － 取消 " microalbuminuria " 與 " macroalbuminuria " 的字彙，改以 albuminuria 30 - 299 或 > or = 300 mg/24 h 作為區別
Nephropathy was revised to remove terms “microalbuminuria” and “macroalbuminuria,” which were replaced with albuminuria 30–299 mg/24 h (previously microalbuminuria) and albuminuria > or = 300 mg/24 h (previously macroalbuminuria).

7. 視網膜病變 － 若無視網膜病變病徵者，建議每 2 年追蹤檢查一次（舊版為每 2 - 3 年追蹤一次）
Retinopathy was revised to recommend exams every 2 years versus 2–3 years, if no retinopathy is present.

8. 神經病變 － 新版對神經疼痛之治療有更詳細的描述
Neuropathy was revised to provide more descriptive treatment options for neuropathic pain.

9. 因應這年來發表的研究，更新腹腔性疾病 (celiac disease) 與甲狀腺機能檢測之建議內容
Diabetes Care in Specific Populations was updated to reflect current standards for thyroid and celiac screening. Additionally, new incidence and prevalence data from SEARCH were incorporated.


大抵上的確是改變不大，但是整份看完真是不輕鬆啊...

References 

1. JAMA. 2013 Jun 19;309(23):2473-9.  
2. Diabetes Care. 2013 Sep;36(9):2615-20.  
3. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):224-32. 

睡太多 睡太少 都可能增加罹患代謝症候群之風險 (U-shaped association of sleep duration with metabolic syndrome)

我希望你能夠幸福
- 我可能不會愛你 (In Time with You), 2011 -

沒錯，我又拖搞了 XD 
誰叫最近 JNC8 太讓人興奮了呢 (推托之詞)
（RxW: 它拖得比我還久咧！我都想請我孫子燒一份 JNC8 給我了）

Sleep zzzZZZ...... 

　　是的，之前已經有不少文獻指出：睡太多或睡太少的人容易變胖 [1]、罹患糖尿病 [2]、高血壓 [3]、心血管疾病 [4]，甚至可能增加死亡率 [5]。

Metabolic Syndrome

　　代謝症候群 (metabolic syndrome, Syndrome X, MeS) 係指心血管風險因子的叢集徵象，包含腰圍過粗 (waist circumference)、高血壓 (HTN)、血糖異常（通常特指胰島素阻抗性 (insulin resistance)）、血脂異常 (dyslipidemia) 等。自 1998 年 WHO 對 MeS 提出定義後 [6]，便陸續有各大學會協會提出不同的定義，較知名的有 NCEP ATP III 2001 [7] 、IDF 2006 [8]，以及統合前二者的「國際學會 2009 年聯合聲明 (harmonized definition)」[9]，但目前各家依照的診斷標準都不大一樣。

U-shaped association of sleep duration with MeS

這是一個出自日本的橫斷性研究 (cross-sectional study) ，收納了 4402 位 20 歲以上的糖尿病患者。

排除條件：

1. patients with drug-induced diabetes or undergoing steroid treatment
2. patients under renal replacement therapy
3. patients with serious disease other than DM, such as advanced malignancies, decompensated liver cirrhosis
4. patients can't visit diabetologists regularly

簡而言之，就是排除了一些本身其他疾病可能造成的干擾狀況，與無法門診追蹤的個案。

• 收 data：睡眠時數 (sleep duration)、DM 患病里程 (duration of DM)、生活習慣（飲食、抽煙、喝酒、運動）與憂鬱指數，以作為干擾因子的校正分析
• 同時，研究還記錄了病患血壓、血糖、血脂等數值外，還額外採計了病患的 high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), homeostasis model assessment of beta-cell function (HOMA2-%B) 與 homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) 以作為進一步的分析
• Sleep duration 共分類為 5 個分組：< 5.5 h, 5.5 - 6.4 h, 6.5 - 7.4 h, 7.5 - 8.4, & > 8.5 h
• MeS 診斷採 harmonized definition 2009 [9]

Results

先分析 baseline 的部份：

• 平均年齡較高齡者與男人，傾向有較長的睡眠時數
• 運動時數較少與憂鬱指數較高的患者，通常不是睡太多就是睡太少

Metabolic syndrome

• 與 sleep duration 介於 6.5 - 7.4 h 組相較，其餘組別為發生 MeS 風險顯著較高 (p < 0.001)，呈現了一種「睡太多、睡太少都不好的 U-shaped」
• 病患之睡眠時數與 HOMA2-IR 和 hsCRP 的關係，也呈現 U- shaped 的現象，顯示睡太多與睡太少都可能導致 insulin resistance 提高與誘發發炎反應。

日本是全世界最長壽的國家，其醫療水準與保健政策與觀念都是促成長壽的大功臣，而藉由這個橫斷性世代研究，可以讓我們更了解睡眠與代謝症候群的相關性。

How about Taiwan

• 成大張智仁教授曾在 2012 年發表一篇研究 [10]，研究將睡眠時數分為 3 組：< 6 h, 6 - 8 h, & > 8 h
• 研究發現：睡眠時數 < 6 h 的男性，其 MeS 風險顯著較高 (OR = 1.28, 95% CI: 1.01–1.63)，其高血糖風險也顯著增高 (OR=1.39, 95% CI: 1.10-1.74)，但女性方面則沒有顯著差異
• 根據研究顯示，相較於睡眠時數 6 - 8 h 者，較長的睡眠時數並未顯著增加罹患代謝症候群的風險

Anyway，我們還是早點睡好了 ~ 

References

1. PLoS Med. 2004 Dec;1(3):e62. Epub 2004 Dec 7. 
2. Diabetes Care. 2006 Mar;29(3):657-61. 
3. Sleep. 2006 Aug;29(8):1009-14. 
4. Arch Intern Med. 2003 Jan 27;163(2):205-9. 
5. Sleep. 2004 May 1;27(3):440-4. 
6. Diabet Med. 1998 Jul;15(7):539-53.  
7. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Feb;24(2):e13-8.
8. Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80. 
9. Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5.
10. Prev Med. 2012 Oct;55(4):305-9.  

又一個可以減重的降血糖藥 (Another OHA May Helps Lower Body Weight)

請支持修法  將醫療暴力以公訴罪起訴

【還是要放上這張照片譴責醫療暴力】

新聞：坐月子吃減肥藥 健康產婦猝死

這是個令人遺憾的消息，產後就好好運動，窈窕健康地瘦身就好了，吃藥是何苦呢...

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　　目前 FDA 核准用於肥胖症 (obesity) 的藥物只有：orlistat (Xenical), lorcaserin (Belviq) 以及甫核准上市的 phentermine/topiramate (Qsymia)。

　　其他具有減重效果的藥物，包括口服降血糖藥中的 metformin (Glucophage) 與提高基礎代謝率的 levothyroxine。此外，治療 Type 2 DM 之 GLP-1 analogues (exenatide (Byetta), liraglutide (Victoza)) 也有減輕體重的作用 [1, 2]。

• 注意：減重，還是要找專業的新陳代謝科醫師尋求治療，並可向專業的藥師諮詢藥物資訊及衛教，切勿擅自服用來路不明的藥品，以免發生危險。

　　由於 rosiglitazone (Avandia) 在心血管副作用所帶給我們的教訓，近年來 FDA 在面對糖尿病藥物之新藥審查 (NDA) 時，非常重視新藥之長期 CV safety profile，至於降血糖效果好不好，反而不一定是能否通過 NDA 的主因。

　　Sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor 是新一代口服降血糖藥，其中 canagliflozin (Invokana) 與 dapagliflozin (Forxiga) 已被 FDA 核准用於 T2DM 的治療。關於 SGLT2 inhibitor 的介紹，請見藥師週刊 (The Journal ofTaiwan Pharmacy. 2012;28(3): 56 – 60.) [3]。

日前，canagliflozin 也被發現對於「非糖尿病患」之肥胖症患者，具有減重的作用 [4]。

　　這是個 Phase IIb double-blind RCT，376 位受試者隨機分配到 canagliflozin 50-mg, 100-mg, 300-mg 或 placebo 組，進行為期 12 週的研究。

這些受試者的平均 BMI 為 37 kg/m²，其中有 93% 為肥胖者。

經過 12 週的介入，canagliflozin 使受試者的體重顯著下降，並呈現劑量相關性 (p < 0.05 for all)：

• Placebo: -1.3%
• Canagliflozin 50-mg: -2.2%
• Canagliflozin 100-mg: -2.9%
• Canagliflozin 300-mg: -2.7%

* 體重減輕 > 5% 之患者比例 (canagliflozin 300-mg: 19% vs. placebo: 17%, p = 0.027)

　　既然體重都減輕了（雖然很少...），那膽固醇方面呢？四組之間其實在 HDL-C 的變化是差不多的；甚至，canagliflozin 甚至還會輕微提高 LDL-C (canagliflozin: 4.2 – 10% vs. placebo: 6.4%)

　　安全性方面，不意外的，canagliflozin 組的女性受試者有較高的比例出現生殖道黴菌性感染 (genital mycotic infections)；而其他副作用之發生率，則與 placebo並無顯著差異。

　　SGLT2 inhibitor 能藉由抑制腎臟對葡萄糖再吸收，而達到降低血糖的效果，如此減低熱量攝取的方式，或許是其減輕體重的可能機轉。

　　就體重機上的數字變化來說，相較於其他的 study 動輒 5% 以上，canagliflozin 的效果似乎只是「微。減重」的程度。而這個 study 僅進行 12 週，且有高達 25% 的受試者提早退出試驗，因此 canagliflozin 要用於減重，應該還有很長的路要走。而 SGLT2 inhibitor  對於脂肪組織的影響究竟為何，相信會是急待檢驗的關鍵。

References

1. Int J Obes (Lond). 2012 Jun;36(6):843-54.
2. Diabetes Obes Metab. 2013 Jan;15(1):42-54.
3. The Journal of Taiwan Pharmacy. 2012;28(3): 56 – 60.
4. Obesity (Silver Spring). 2013 Nov 13. doi: 10.1002/oby.20663. [Epub ahead of print]