2017年3月8日 星期三

抗癲癇藥物於接受連續性腎替代性治療之成人劑量調整建議 (Antiepileptic drugs dosing for adult patients receiving continuous renal replacement therapy)

晚輩今天不是來洗腎的,洗腎的學問實在太大了,從間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iHD),連續性腎替代治療 (continuous renal replacement therapy; CRRT),到後來出現的混和行透析模式 (hybird renal replacement therapy),如持續性低效率血液透析 (sustained low efficiency dialysis, SLEDD) 和持續性低效率每日血液透析過濾術 (sustained low efficiency daily diafiltration, SLEDD-f),看的我電解質都要失衡了...

今天要談的是抗癲癇藥物 (antiepileptic drug; AED) 在接受 CRRT 之成人的劑量調整。

相信我,我查過 MicroMedex 了,都沒有提到相關的建議 0rz 

-------- 使用前請詳閱使用說明書 --------

那些必須裝 CRRT 的大多是血液動力學不穩定的 critically ill patient,絕對不是裝來怡情養性的,可以想見這些患者身上往往會有很多共伴因子干擾(如:合併肝功能也不好、白蛋白過低(影響 free form)、同時併用具有代謝相交互作用的藥品、或是同時使用會競爭蛋白結合位的藥品交互作用等),而隨著 CRRT 的參數和流速功率等設定差異,都可能影響藥品濃度。因此,這些資訊都是僅作為基底參考,證據等級不高,建議還是要臨床狀況和藥物治療監測 (therapeutics drug monitoring, TDM) 的資訊為主,謹慎評估藥品療效和不良反應等參數,並逐步個人化的調整劑量。

-------- 閱讀完上述內容再往下看 --------


<腎臟替代療法的洗滌機轉>
RRT 滌除血液中的溶質 (solute) 的主要機轉,包括擴散作用 (diffusion)對流作用 (convection),以及比較不是那麼常見的吸付作用 (adsorption)。

Diffusion 主要應用在 iHD, CVVHD 上,乃利用透析液 (dialysate) 擴散而移除分子量 (molecular weight; MW) < 300 Da 的小分子溶質 (urea, creatinine)。

Convection 是 filtration 的主要原理,應用於 continuous venovenous hemofiltration (CVVH),乃是利用膜兩端的壓力差及置換液 (replacement fluid) 以移除中型分子溶質 (MW: 300 - 5,000 Da) 與大分子溶質 (MW 5,000 - 50,000)。

換句話說,CVVH 對於 MW < 50,000 的藥物,可以說是能撈就撈,能濾就濾!

至於 continuous venovenous hemodiafiltration (CVVHDF) 則是集合兩家之長,同時兼具 diffusion 與 convection,為現役洗滌能力最強的腎臟替代療法。



<哪些藥物比較容易被 CRRT 撈的不要不要的呢?>

  1. 分佈體積小的藥物 (Vd < 1 L/kg) 藥物都在血管腔裡,我不濾你濾誰?
  2. 蛋白結合率低的藥物 (percent protein bound; PPB) free form 比例高,自然就像陳金鋒的全壘打一樣~ 留不住了~
  3. 分子量低於 50,000 Da 幾乎所有的 AED 之分子量都低於 400 Da...


<有沒有大觀念可以參考啊?>
由於所有的 AED 分子量都低於 400 Da,大家平起平坐;因此,或許我們可以使用蛋白結合率 (unbound fraction) 和該藥物是走肝臟代謝還是腎臟廓清來簡單劃分一下 [1-2]:
  • Group A: possible removal by CRRT 低蛋白結合率,主要由肝臟代謝,此類藥物可能會被 CRRT 排除。
  • Group B: significant removal by CRRT 低蛋白結合率,主要由腎臟廓清,CRRT 對 B 組藥物可說是能撈就撈!
  • Group C: minimal removal by CRRT 高蛋白結合率,主要由肝臟代謝,CRRT 對此類藥物影響較小...
    → 高蛋白結合率的藥物一旦產生飽和後(如 overdose),其非線性藥物動力學 (non-linear pharmacokinetics) 所造成的影響將會呈現倍數放大。
    → 此外,在部分 critically ill patient 更發現,phenytoin 與 valproic acid 的 fraction unbound 都大幅增加 (phenytoin: 10% → 40%; valproic acid: 10-20% → 86%) [3-4],致使 phenytoin 與 valproic acid 在此生理狀況下,更往 Group A 靠近,意即更可能被 CRRT 所移除。



<有沒有劑量調整的表格可以參考啊?我保證會謹慎追蹤和調整劑量~>


親愛的朋友,不是每家醫院都有豪華全套實驗室可以追蹤每一個抗癲癇藥的 TDM,但是有標要 TDM 的,一定要堅定的繼續追下去調整劑量,畢竟臨床上沒有兩個病人是完全一樣的,這個表格只是文獻上給我的基礎參考,而個人化醫療才能為病人制定出最適合的治療計畫 [2]。


  • 此處 lamotrigine 劑量建議,是假定於患者並未同時使用 enzyme-inducing drugs (ex, carbamazepine) 或 valproate 時的建議劑量。
  • Phenytoin 如用於肥胖症患者 (BMI > 30 kg/m2),應使用理想體重 (ideal body weight) 做劑量參照指標。
  • 此處 tiagabine 為患者正同時服用 enzyme-inducing AEDs 時 (carbamazepine, phenytoin, etc) 時之建議劑量;若患者沒有併用 enzyme-inducing AEDs,則應考慮調降 tiagabine 之劑量。
  • Valproic acid 可能隨著患者是否為重症狀態,或是 valproic acid 藥物過量,導致 unbound fraction 大幅增加,因此在這些情況下,建議測量 free form 會較為準確。



<誌謝>
  • 感謝 Neuro ICU 男神昊昊醫師賜梗 m(_  _)m



<參考文獻>

  1. Mahmoud SH. Antiepileptic Drug Removal by Continuous Renal Replacement Therapy: A Review of the Literature. Clin Drug Investig. 2017 Jan;37(1):7-23. doi: 10.1007/s40261-016-0457-0.
  2. Smetana KS, Cook AM, et al. Antiepileptic dosing for critically ill adult patients receiving renal replacement therapy. J Crit Care. 2016 Dec;36:116-124. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.06.023.
  3. Oltrogge KM, Peppard WJ, et al. Phenytoin removal by continuous venovenous hemofiltration. Ann Pharmacother. 2013 Sep;47(9):1218-22. doi: 10.1177/1060028013503131.
  4. de Maat MM, van Leeuwen HJ, Edelbroek PM. High unbound fraction of valproic acid in a hypoalbuminemic critically ill patient on renal replacement therapy. Ann Pharmacother. 2011 Mar;45(3):e18. doi: 10.1345/aph.1P308.