艱難梭菌感染的口服治療藥物新解答：Extended-Pulsed Fidaxomicin

在艱難梭菌感染 (Clostridium difficile infection, CDI) 的治療上，相信大家都有跟上近幾年很潮的糞便微生物移植 (fecal microbiota transplantation, FMT) 治療這個議題，經筆者審慎考察，發現早在 1,600 年前，東晉強者 －葛洪所著的《肘後救卒方》就曾提到：「飲糞汁一升，即活。」可以說是最早的 FMT 學者 (誤)。

　　
好的，晚輩今天不是來談便便的，今天是想要來分享關於 CDI 的口服藥物治療（是的，今天不談 bezlotoxumab）。

有越來越多研究指出，metronidazole 會大幅影響腸道原生菌叢，間接使其孱弱乏力而無法搶回被 C. difficile 佔走的地盤，從而影響治療效果。此外，隨著越來越多研究問世，ESCMID CDI 2014 guideline 中，也將 vancomycin oral 與 fidaxomicin 拔擢為 CDI 的一線用藥。

　　　

CDI 致死率不低，但最讓人困擾的是 CDI 的復發率很高，而且復發過一次之後，多次復發的機率會再度提高，根本拉拉熊... 

因此，除了治療反應率 (clinical response) 之外，復發率 (recurrence rate) 與長期持續療效 (sustained response) 對於 CDI 的治療來說，也是很重要的指標。
 　　

　 　
據 OPT-80-003 與 OPT-80-004 兩個大型 phase III 臨床試驗指出，vancomycin 125 mg PO QID x 10 days 與 fidaxomicin 200 mg PO BID x 10 days 在治療反應率 (clinical response) 之間並無顯著差異，但 fidaxomicin 在降低復發率與長期持續療效上，顯著優於 vancomycin。
  　　
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2017年12月，fidaxomicin 與 vancomycin 又一次在 "EXTEND study" 中打對台，但不同的是 fidaxomicin 這次是改以 "extended-pulsed" 的投藥療程，正面挑戰標準劑量的 vancomycin 125 mg PO QID。

• P: 初次 CDI 或 CDI 首次復發的 60 歲以上患者
• I: "extended-pulsed" fidaxomicin (EP-F)
• Day 1-5: fidaxomicin 200 mg PO BID
• Day 6: off
• Day 7-25: fidaxomicin 200 mg PO QOD
• C: vancomycin 125 mg PO QID
• O: 治療反應率、復發率，以及長期持續療效

研究發現，不意外的，EP-F 與 vancomycin 在治療反應率上再一次的打成平手。
　

但是！在 40 天復發率的表現上，EP-F 展現超越所有現行口服 CDI 治療選擇的逆天成效 (1.7%)！並顯著優於 vancomycin (-15.0%, OR, 0.09; p <0.0001)，而 EP-F 在復發率的顯著優勢，也在 55 天 (3.9% vs. 17.9%)、90 天 (6.2% vs. 19.0%) 的分析點中，全面樂勝 vancomycin。

　

在長期持續療效方面，EXTEND study 追蹤病人完成療程後 30、40、55 以及 90 天的共四個分析時間點，EP-F 亦全面樂勝 vancomycin (day 90: 66% vs. 51%; OR, 1.80; p = 0.007)。

　

進一步分析病人受感染的 C. difficile 菌株，發現以往毒性最猛烈、對藥物治療效果也普遍不佳的 ribotype 027 (+) 這株菌的感染者，雖然在此次研究中所佔的比例不多 (EP-F: 25; vancomycin: 22)，但分析顯示 EP-F 在 ribotype 027 (+) 的 30 天長期持續療效亦顯著優於 vancomycin (80% vs. 41%; p = 0.0059)，然而囿於個案數太少，故此結果在統計上可能有 power 不足之虞。

　
　　
當我們回顧 EXTEND study 以及先前的研究，可以簡單整理出幾個結論：

• EP-F 於 CDI 的治療反應率，並不亞於現行第一線標準治療。
• EP-F 在降低 CDI 復發率方面，是現役最強的口服治療藥物（與標準劑量的 vancomycin 相較，EP-F 在 90 天 CDI 復發率極佔優勢：NNT = 7.8）
• EP-F 與現行廠商建議與 FDA 核准的標準劑量 fidaxomicin 1# PO BID x 10 day，同樣都是單次療程 20 顆藥，故治療花費相同，而 EP-F 雖然整體療程有所延長，但卻能提供更好更久的保護效果。

　　

並不是每個地方、每個人都適合或有條件做 FMT，因此口服藥物在 CDI 的治療上仍然會扮演吃重的角色。有了 EXTEND study 的斬獲，或許我們可以期待下一次 CDI guideline 改版時，能看到 extended-pulsed fidaxomicin 被納入的第一線治療選擇唷！

References

1. OPT-80-003. Louie TJ, et al. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):422-31.
2. OPT-80-004. Cornely OA, et al. Lancet Infect Dis. 2012 Apr;12(4):281-9.
3. EXTEND. Guery B, et al. Lancet Infect Dis. 2017 Dec 19. pii: S1473-3099(17)30751-X.
4. ESCMID 2014 CDI guideline. Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect. 2014 Mar;20 Suppl 2:1-26.

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Fidaxomicin 健保給付規範：

10.8.8. Fidaxomicin (如Dificid)：(103/9/1) 

1. 限用於經第一線藥物 metronidazole "及" vancomycin 治療無效或復發，且細菌培養或毒素分析 (toxin assay) 報告證實為困難梭狀桿菌相關腹瀉 (C. difficile-associated diarrhoea, CDAD)，並經感染症專科醫師會診，確認有感染症需使用者。
2. 申報費用時需檢附會診紀錄及相關之病歷資料。