EMA 對部分抗愛滋藥物移除其乳酸中毒與脂肪萎縮之安全警訊 (EMA Remove Lipoatrophy & Lactic Acidosis Warnings on Several HIV Drugs)

核酸 or 核苷酸反轉錄酶抑制劑 (nucleoside, or nucleotide analog reverse-transcriptase inhibitors; NRTIs, or NtRTIs) 是治療愛滋病常見的治療藥物組合。這類藥物常見的藥物不良反應包括腸胃道不適、脂肪萎縮 (lipoatrophy)，以及少見但致命的乳酸中毒 (lactic acidosis)。
  　　　　

雖說少見，但約莫半年前，我的好朋友就曾遇過一位服用 Combivir (lamivudine / zidovudine) & atazanavir/ritonavir 數個月後發生乳酸中毒致死的案例；當時，ADR 小組與感染科醫師評估後，認為此次乳酸中毒應是肇因於 zidovudine 所導致的藥物不良反應。




上週 (2015-10-22)，歐洲藥物管理局 (European Medicine Agency, EMA) 根據藥物安全監視風險評估委員會 (The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 的回顧綜論，裁定除了 stavudine (d4T; Zerit), zidovudine (AZT; Retrovir) 以及 didanosine (ddI; Videx) 之外，其餘 NRTI or NtRTI 造成脂肪萎縮或乳酸中毒的相關性並不高，不屬於 class effect，故將其餘藥物的相關副作用警示移除。

• For lactic acidosis, the following medicines no longer require a class warning:  abacavir (Ziagen), emtricitabine (Emtriva), lamivudine (3TC, Epivir), Atripla (efavirenz, emtricitabine, and tenofovir), Eviplera (rilpivirine, emtricitabine & tenofovir), Kivexa (abacavir & lamivudine), Triumeq (dolutegravir, abacavir & lamivudine), Truvada (emtricitabine & tenofovir), Stribild (cobicistat, elvitegravir, emtricitabine & tenofovir).

• ... Combivir (lamivudine & zidovudine), Trizivir (abacavir, lamivudine & zidovudine) & stavudine (Zerit) will now have a warning about fat loss (lipoatrophy) & will also retain the lactic acidosis warning.

隨著藥物科技的進步，tenofovir, emtricitabine 等新一代的 NRTI / NtRTI 的療效與對抗藥性病毒株的壓制力，幾乎都有神勇的表現；但相對上，新一代的藥物的治療單價也較高（如果要使用 raltegravir 作為 third drug，那治療骨架 (back-bone) 就幾乎只能挑 combivir，才不會讓當月藥費爆表），而即便新一代 NRTI / NtRTI 的安全性與耐受性普遍較佳，我們仍須審慎注意患者是否出現過敏、腎毒性等副作用。


這次 EMA 根據 PRAC 的報告修改 NRTI & NtRTI 的警訊內容，能幫助我們釐清脂肪萎縮與乳酸中毒此兩樣副作用並不是所謂的 "class effect"，而是屬於 "stavudine, zidovudine & didanosine" 較容易產生的藥物不良反應。此舉能讓我們對這些藥物的安全性有更進一步的掌握，使我們在事前選擇藥物，或是事後評估 ADR 時，能做出更好的考量與分析。

Reference 

• EMA. Updated advice on body fat changes & lactic acidosis with HIV medicines. EMA recommends removal of class warnings for several medicines. 23 OCT 2015.

高齡用藥安全 － Beers Criteria 2015 全新改版 (American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria)

阿嬤 你現在在佛祖那邊過的好嗎?

要開開心心的喔~

多數醫療人員都曾聽過 Beers criteria，這是由 Mark Beers. MD 在 1991 年，針對護理之家照護
的高齡族群，提出所謂的高風險用藥指引規範。期間，美國老年醫學會 (American Geriatrics Society; AGS) 曾多次發表 Beers criteria 的更新與改版 (1999, 2003 & 2012)。

Beers criteria 雖然告訴我們哪些用藥是高齡族群應該避免的，但是由於臨床治療所需，我們依然會發現有許多老人正在使用這些高風險藥物， 然而，我們能做的除了追蹤、監測可能的藥物不良反應之外，也只能見招拆招的建議轉換其他藥物，但往往必須得一類一類去比較彼此藥學學的差異，臨床適用性也略為受限。


2015 年 10 月，更新版的 Beers criteria 被發表於 Journal of the American Geriatrics Society。

而這次更新，對於藥師及臨床人員來說，這次改版最讓人津津樂道的是：

1. 該團隊經過審慎的評估許多臨床實證文獻後，對這些老人高風險藥物 (Beers drugs) 提出了「替代 (alternative)」的治療建議。
2. 以往 Beers drugs 較為針對可能會加重跌倒、失智與慢性腎臟病風險的患者，現在更加入藥物－疾病、藥物－藥物交互作用等考量，並作出建議。

• 老年人應避免使用第一代抗組織胺。若有過敏性鼻炎時，可使用第二代抗組織胺，或是經鼻腔吸入類固醇。

• 抗膽鹼藥 (benztropine, trihexyphenidyl) 雖然可以有效改善帕金森氏症患者的手部震顫，但抗膽鹼副作用過大，可考慮改用 carbidopa/levodopa 等藥物。 

• 不建議使用作用於中樞的 alpha-agonist 作為降壓藥；可改以其他 ABCD 中的 ACD 治療 (A － angiotensin system blockers (ACEi, ARB); C － calcium channel  blockers (CCB); D － diuretics)。

• 依然不建議使用 nifedipine 的瞬間釋放劑型 (adalat)。可使用其他長效型的 dihydropyridine (DHP) CCB 治療，如 amlodipine (norvasc), lercanidipine (zanidip), nifedipine XR/CR (adalat OROS)。

• 不建議使用致跌性與抗膽鹼活性較強的 TCA。
  若要治療憂鬱症，可選用除了 paroxetine 之外的 SSRI、SNRI，或是 bupropion。
  若要緩解神經痛，可選用 SNRI, gabapentin, pregabalin, 外用辣椒素，或是 lidocaine 貼片。

• 不建議使用 barbiturate。可改以新一代的抗癲癇藥物治療，如 levetiracetam (keppra)，不但不易與其他藥物產生交互作用，安全性也較高。

• 避免使用抗膽鹼活性較強的抗精神分裂劑（抗思覺失調藥），如 thioridazine；當然，要替代這個藥物，也不能選其他抗膽鹼活性也很強的 olanzapine 等藥。這部分雖然沒有提出建議，但是我想 quetiapine (seroquel), aripiprazole (abilify) 應該是比較好的選擇。

• 不建議使用口服或貼片等系統性的雌激素製劑，可改以雌激素陰道軟膏緩解相關婦科症狀；或是改以 SSRI, SNRI, gabapentin 來改善更年期相關的血管舒縮症狀。

• 糖尿病患者不建議使用長效型的 sulfonylureas (SU)，像是第一代的 chlorpropamide 與第二代的 glyburide (glybenclamide)。可改以半衰期較短的 SU (glipizide, gliclazide) 或是 metformin （太老的人或是腎功能太差的人用這 metformin 還是有風險）治療糖尿病。

• 骨骼肌鬆弛劑與非選擇性 NSAID （特別是 indomethacin 與 ketorolac）在老年族群需謹慎使用。而對於一般骨骼肌肉疼痛，外用的 NSAID 軟膏也能提供非常好的效果。

這次的 Beers criteria 2015 Update，提供我們一個高齡患者高風險藥物的建議替代選擇（可以省去一些 EBM 的時間 ~  真是太感人了 <(￣︶￣)> ），相信對臨床醫療人員在照護高齡患者時，能提供一點信心加持。然而，即便如此，當我們在評估患者用藥與規劃治療方案時，仍須依照患者的病史、共病症、用藥史作出考量和調整，並謹慎評估、追蹤可能發生的藥物不良反應，同時衛教患者、家屬，或是主要照護者防跌觀念與基礎藥物副作用的認知，才能提供高齡患者更安全的用藥品質。

Reference

1. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. 
2. How to Use the American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria-A Guide for Patients, Clinicians, Health Systems, and Payors. 
3. Alternative Medications for Medications in the Use of High-Risk Medications in the Elderly and Potentially Harmful Drug-Disease Interactions in the Elderly Quality Measures.

FDA 核准 Idarucizumab (Praxbind) 上市 (FDA approves Praxbind, the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa)

Source: http://fimmg.bari.it/articoli/M29SZ

是的，我們今年在六月的時候曾經介紹過這個藥 - idarucizumab (Praxbind)。

Dabigatran 之專一性解毒劑：Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)

上次寫這個藥的時候，他們正在申請 FDA 的加速型核准程序。今天，他們通過評估，拿到以下適應症囉！

• Praxbind (idarucizumab; Boehringer Ingelheim) 可用於治療患者因服用過量抗凝血劑 - Dabigatran (Pradaxa)，而需要緊急反轉其毒性之緊急狀況。

Praxbind 字首都是 PRA- 了，當然 PRAdaxa 限定嘿~

就像 Digibind 是 Digitalis 限定一樣~

Praxbind 是第一個能反轉 dabigatran 的抗體型解毒劑，投予方式為 5 gm single dose iv injection。

　　　　

臨床療效

• 投予 Praxbind 後，在 10 分鐘內 (神速!!!)，thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率：100%

• 投予 Praxbind 後，在 10 分鐘內，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下，dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率：88 - 98%

• 輸注 Praxbind 24 hr 後，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率：79%

• 患者於手術過程中，大多能正常止血 (hemostasis)。

• 輸注 Praxbind 72 hr 內，血栓事件發生率：1%

         1/90，此患者給予 Praxbind 後，並未再重新投予 dabigatran)

至於 Praxbind 較常見的副作用有低血鉀 (hypokalemia)、意識錯亂 (confusion)、便秘 (constipation)、發燒 (fever) 與肺炎 (pneumonia)。同時，也因為 Praxbind 快速且大量的將 dabigatran 中和掉了，所以可能會惡化患者血栓、中風等原有疾病症狀（像是心房纖維顫動），故使用本品時，請特別謹慎。

Adapted from  N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20.

　　　　　

加速型核准程序 (accelerated approval program)

由於一個新藥的核准往往需要相當冗長的程序，但對於某些可能可以治療嚴重或緊急狀況的藥物時，便可申請這個審查程序：藥廠需附上足以彰顯此藥物效益的中期臨床研究終點報告，經評估其結果顯示此藥對患者具有可預期性的療效時，便有機會通過。但藥廠在該藥物通過加速型核准程序後，陸續回報、補足額外的臨床資訊與數據。

目前，Andexanet alpha 這個用來反轉 Factor Xa inhibitor - rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis) & edoxaban (Lixiana) 的解毒劑，也正在 US FDA 的加速型核准程序評估中。

Source

FDA News Release:  FDA approves Praxbind, the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa －Praxbind approved for specific emergency situations.

Tigecycline 在肥胖患者之劑量調整 (Tigecycline Dosing Adjustment in Obeses Patient)

前陣子病房住了很多很胖很胖的病人，其中有一床還蠻有趣的：

• 33 歲男性，身高 172 cm，體重 130 kg，Scr 1.13 mg/dL，BMI, 43.9 kg/m^2
• 過敏史： vancomycin (院外紀錄), teicoplanin (院外紀錄)
• 足部蜂窩性組織炎 (cellulitis)

是的，這位先生的 BMI 破 40，獲得 Class III Obesity 的認證成就！

　　　

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一開始我們以 oxacillin 2 gm IVD Q4H 作為經驗性治療，但在施打三劑之後，傷口與膿液培養顯示為 MRSA，抽血報告顯示 WBC count 與 c-reactive protein (CRP) 持續攀升，便開始考慮將抗生素換為 tigecycline (Tygacil)。

主治醫師：「藥師藥師，tigecycline 用在體重超胖的病人，劑量要不要 double 啊？」 

     

Tigecycline Drug Information from Micromedex

治療皮膚軟組織感染：100 mg iv stat,
followed by 50 mg iv q12h

腎爆了 人老了都不用調~
只有肝爆了才要調~ 胖? 沒講咧~

在 PubMed 上輸入 "tigecycline" AND "obesity" 之後，我們發現這篇研究有機會回答這個問題：

Pai MP. Serum and urine pharmacokinetics of tigecycline in obese class III and normal weight adults. J Antimicrob Chemother. 2014 Jan;69(1):190-9. 

• 研究收納 class III - severe obesity (N=8) 與正常體重區間 (NW, N=3) 的受試者。
• 受試者接受單一一劑 tigecycline 100 mg IV for 30 min。
• 量測血漿 (serum; 0 - 96 hr) 與尿液 (urine, 0 - 48 hr) 的 tigecycline 濃度，並分析 AUC0-∞, AUC0-∞ : MIC 等參數。

重點結果

• Class III obesity 受試者：平均年齡 42 y/o, 121 kg, BMI, 43.8 kg/m^2
• 兩組接受單一劑量 tigecycline 後，血中濃度相似，無顯著差異 (obesity: 15.8% vs. NW: 13.4%)。
• AUC0-∞ 兩組間亦無顯著差異 (obesity: 8.19 mg*h/L vs. NW: 7.50 mg*h/L)。
• Tigecycline 的整體廓清率 (clearance) 與真實體重 (total body weight) 並無相關性。
• 研究團隊用了不同的藥物動力學模式去分析、外推兩組在不同擬似腔室下的濃度與分布，並未發現有其他顯著差異。
• 研究發現，肥胖者的 cumulative fraction of response (CFR; AUC0-∞ : MIC target attainment) 顯示，tigecycline 對於部分格蘭氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli; GNB - A. Baumannii, E. cloacae, K. pneumoniae) 的預期臨床效果較弱 (CFR < 90%)，但是對 E. coli 與 S. aureus 的預期臨床效果依舊很殺 (CFR ≥ 95%)。但我認為這個不一定具有臨床意義啦...

 CFR with the current tigecycline dosing approach would be < 90% based on EUCAST wild-type MIC distributions of A. baumannii, E. cloacae & K. pneumoniae. In contrast, the CFR would be ≥95% with the current tigecycline dosing regimen based on wild-type MIC distributions of E. coli & S. aureus.

臨床應用

以這篇人數很少，但卻是目前唯一的 PK 研究可知：

• 對這位患有 MRSA 導致蜂窩性組織炎的 class III obesity 患者而言，tigecycline 應是可以使用正常建議劑量治療，無須 double dose。

建議：Tigecycline 100 mg IV stat as loading dose, followed by 50 mg IV Q12H.

• 但若患者細菌培養的結果是 A. Baumannii, E. cloacae or K. pneumoniae 時，且患者對於 tigecycline 正常建議劑量下仍無改善時，或許可以考慮再將劑量調升，而這部分的實證，則有賴於日後其他的臨床試驗來解答。

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☁ 照片靈感：新一代長輩line圖片設計展 https://goo.gl/0drk7t

☁ 照片主角：板橋關之琳