2015年6月24日 星期三

Dabigatran 之專一性解毒劑:Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)

一般認為,新型口服抗凝血藥物 (non–vitamin K antagonist oral anticoagulants, or new oral anticoagulants; NOAC) 的出血機率較低,但偶然遇到患者大量出血時,目前建議先給予 prothrombin complex concentrate 或是新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma)。至於服食過量 NOAC 導致中毒,或是需要臨時手術時,血液透析僅能協助移除血中的 dabigatran其他 Factor Xa inhibitor 則無法被洗出來。而過往被認為缺乏專一性的解毒劑的 NOAC,近年來在藥廠的研發與努力下,似乎逐漸露出曙光,目前皆在 US FDA 評估階段中。
        
  • Idarucizumab for Direct thrombin inhibitor - dabigatran (Pradaxa)
          
  • Andexanet alpha for Factor Xa inhibitor - rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxaban (Lixiana)
    
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今天 NEJM 刊載了一篇關於 dabigatran antidote - idarucizumab 的研究:" RE-VERSE AD ",研究指出:對於服用 dabigatran 出現嚴重出血,或需要緊急手術的患者,投予 idarucizumab 5 gm single dose 後:
  
  • 在 10 分鐘內 (神速!!!)thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率:100%
          
  • 在 10 分鐘內,患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下,dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率:88 - 98%
       
  • 輸注 idarucizumab 24 hr 後,患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率:79%
        
  • 患者於手術過程中,大多能正常止血 (hemostasis)。
         
  • 輸注 idarucizumab 72 hr 內,血栓事件發生率:1%
    (1/90,此患者給予 idarucizumab 後,並未再重新投予 dabigatran)
 
Adapted from N Engl J Med. 2015 Jun 22. DOI: 10.1056/NEJMoa1502000
   
   
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若日後 US FDA 核准這兩個藥物,台灣會不會有?

很難講,畢竟台灣都沒有多少醫院有備 Digibind (Digoxin Immune Fab) 了~

Fosfomycin injection 用於腎功能不全或血液透析患者之治療劑量 (The parenteral dosage of fosfomycin in patient with renal impairment or under renal-replacement therapy)

這週夢到一個從來沒去思考過的藥物劑量調整案例:

57 y/o 女性48 kg有 heart failure, valvular heart disease, T2DM, rheumatoid arthritis 病史目前腎功能狀況為 end-stage renal disease with intermittent hemodialysis (ESRD-iHD) QW2,4,6 for 20 year今診斷為敗血性關節炎 (septic arthritis) 與壞死性筋膜炎 (necrotizing fasciitis)

過敏史 cephalexin, penicillin, salazopyrine

Blood culture: Streptococcus anginosus, suscpetible to ampicillin, vancomycin

目前開立抗生素為:
vancomycin 500 mg IVD W2,4,6 after HD
fosfomycin 8 gm IVD W2,4,6 after HD

並安排外科進行清創手術 (debridement)


疑? fosfomycin 用在洗腎的患者的建議劑量是多少啊熱病怎麼沒寫 0rz

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藥理學與藥效學 (Pharmacology & Pharmacodynamics)

Fosfomycin 為殺菌型抗生素 (bactericidal),主要抑制 uridine diphosphate N- acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) enolpyruvyl transferase (MurA),進而阻斷細胞壁 peptidoglycan 之合成這個 enzyme 我從來沒有背起來過...,但單獨使用時亦誘導細菌產生抗藥性,因此限制了 fosfomycin 的用途。     
     
Fosfomycin 屬廣效型抗生素,抗菌範圍涵蓋 G (+) 與 G(-) 諸多菌叢 [1, 2]:
    
Gram positive: 
  • "+"  usually susceptible: S. pnemoniae, Enterococcus faecalis, MSSA, MRSA, CA-MRSA
  • "±"  susceptible/resistant: VRE
Gram negative
  • "+"  usually susceptible: E. coli, Klebsiella sp., E. coli/Klebsiella sp. ESBL+, Enterobacter sp., Salmonella sp, Serratia marcescens, Proteus vulgaris
  • "±"  susceptible/resistant: Pseudomonas aeruginosa
  • "0"  usually resistant: Acinetobacter sp.
     
此外,fosfomycin 在不同菌株上可能呈現不同的抗生素特性 [1]:
  • 濃度依賴性 (concentration-dependent)E. coli, Proteus mirabilis, S. pneumonia
  • 時間依賴性 (time-dependent)Staphylococcus aureus  
  • 亦有其他研究指出 fosfomycin 對與某些菌種具有 "後抗生素效應 (post-antibiotic effect, PAE)"E. coli (3.4 hr), Proteus mirabilis (4.7 hr) 與 S. aureus (極其短暫0.5 - 1.4 hr)


藥物動力學 (Pharmacokinetics)

Fosfomycin 口服生體可用率不佳 (fasting: 37%; with food: 30%),不會與任何血漿蛋白結合,並具有不錯的組織穿透力,能分佈至腎臟、膀胱壁、前列腺與精液中,但大抵上,組織中 fosfomycin 的濃度仍是低於尿液濃度 [1]。
    
Fosfomycin 不經由肝臟代謝。Fosfomycin 大多以原形藥排除於尿液中 (orally: renal, 38%; fecal, 18%),半衰期約為 5.7 hr,腎功能不佳者,排除半衰期可能延長至 50 hr 以上 [1]。



臨床使用 (Clincal Indications)

Fosfomycin 較常用於治療非複雜性泌尿道感染 (urinary tract infection, UTI)此外高劑量的 fosfomycin 亦能與其他抗生素合併治療呼吸道感染肺膿瘍腹膜炎敗血症 (sepsis)骨髓炎 (osteomyelitis, OM)皮膚軟組織感染 (skin & soft tissue infection, SSTI) 等感染症
     
對於腎功能正常之患者,fosfomycin inj 建議日劑量約為 6 - 16 gm;但部分歐洲研究指出 24 gm/day 之日劑量亦能用於治療 life-threatening infections [3],但歐洲受試者體重較東方人重 (BWt > 70 kg; BMI > 24 kg/m2),故我國體重較輕之患者不一定能耐受如此大的劑量。另一方面,因 fosfomycin 含大量的鈉 (~ 333.5 mg/gm),故大量投予 fosfomycin 時,需特別注意鹽份、水份滯留、水腫,尤以心衰竭、高血壓、腎病者更應為慎
   
  • UTI or mild-moderate infection:2 gm IVD Q8H
  • severe infection / OM / DM foot4 gm IVD Q6H (total 16 gm/day)
  • sepsis / CNS infection / lung infection / severe DM foot:6 - 8 gm IVD Q8H (MAX 24 gm/day)
      
Fosfomycin 主要由尿液排除,因此使用 fosfomycin inj 時,建議依照患者腎功能 (Clcr) 進行劑量調整劑量間隔 (interval)。此外,fosfomycin 會大量被血液透析膜濾除 (> 80%),故建議透析後 (after dialysis, AD) 再給予劑量 [4]。
     
  • 對於 fosfomycin inj 用於 hemodialysis (HD) 患者之建議劑量,目前遍尋 Pubmed, MicroMedex, UpToDate, DynaMed 後,仍未能找出具有足夠證據力的文獻。
                
  • 根據藥廠建議:
    Clcr > 50        4 gm IVD Q6H   or  2 - 8 gm IVD Q8H
    Clcr in 10 - 50     2 - 8 gm IVD Q12H
    Clcr < 10        2 - 8 gm IVD Q24H
    HD              2 gm IVD Q8H AD
    CRRT [5]         8 gm IVD Q12H
                  
  • 目前臨床上對於 HD 患者,視感染症嚴重不同,fosfomycin 仍有許多種不同的給藥劑量 (ex: 2 - 4 gm IVD AD2 gm IVD Q12H AD,  etc),迄今尚未有共識。
                  
  • 相較於常人,ESRD 患者遭遇感染症時狀況較不穩定,如投予高劑量 fosfomycin 時,仍應審慎追蹤患者是否出現 fosfomycin 副作用(頭痛、噁心、嘔吐、視覺改變),而長期輸注時,請留意施打處是否出現血栓靜脈炎 (thrombophlebitis)、皮疹等不良反應。
        

References

  1. Int J Antimicrob Agents. 2009 Dec;34(6):506-15. 
  2. Pharmacotherapy. 2014 Aug;34(8):845-57.
  3. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 Feb;29(2):127-42.
  4. J Antimicrob Chemother. 2010 May;65(5):995-8.  
  5. J Antimicrob Chemother. 2006 Aug;58(2):367-71.