2018年1月10日 星期三

艱難梭菌感染的口服治療藥物新解答:Extended-Pulsed Fidaxomicin

在艱難梭菌感染 (Clostridium difficile infection, CDI) 的治療上,相信大家都有跟上近幾年很潮的糞便微生物移植 (fecal microbiota transplantation, FMT) 治療這個議題,經筆者審慎考察,發現早在 1,600 年前,東晉強者 -葛洪所著的《肘後救卒方》就曾提到:「飲糞汁一升,即活。」可以說是最早的 FMT 學者 (誤)。
  
好的,晚輩今天不是來談便便的,今天是想要來分享關於 CDI 的口服藥物治療(是的,今天不談 bezlotoxumab

有越來越多研究指出,metronidazole 會大幅影響腸道原生菌叢,間接使其孱弱乏力而無法搶回被 C. difficile 佔走的地盤,從而影響治療效果。此外,隨著越來越多研究問世,ESCMID CDI 2014 guideline 中,也將 vancomycin oral 與 fidaxomicin 拔擢為 CDI 的一線用藥。
   

CDI 致死率不低,但最讓人困擾的是 CDI 的復發率很高,而且復發過一次之後,多次復發的機率會再度提高,根本拉拉熊... 

因此,除了治療反應率 (clinical response) 之外,復發率 (recurrence rate) 與長期持續療效 (sustained response) 對於 CDI 的治療來說,也是很重要的指標。
   
   
OPT-80-003OPT-80-004 兩個大型 phase III 臨床試驗指出,vancomycin 125 mg PO QID x 10 days 與 fidaxomicin 200 mg PO BID x 10 days 在治療反應率 (clinical response) 之間並無顯著差異,但 fidaxomicin 在降低復發率與長期持續療效上,顯著優於 vancomycin。
    
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2017年12月,fidaxomicin 與 vancomycin 又一次在 "EXTEND study" 中打對台,但不同的是 fidaxomicin 這次是改以 "extended-pulsed" 的投藥療程,正面挑戰標準劑量的 vancomycin 125 mg PO QID。


  • P: 初次 CDI 或 CDI 首次復發的 60 歲以上患者
  • I: "extended-pulsed" fidaxomicin (EP-F)
    • Day 1-5: fidaxomicin 200 mg PO BID
    • Day 6: off
    • Day 7-25: fidaxomicin 200 mg PO QOD
  • C: vancomycin 125 mg PO QID
  • O: 治療反應率、復發率,以及長期持續療效

研究發現,不意外的,EP-F 與 vancomycin 在治療反應率上再一次的打成平手。
 

但是!在 40 天復發率的表現上,EP-F 展現超越所有現行口服 CDI 治療選擇的逆天成效 (1.7%)並顯著優於 vancomycin (-15.0%, OR, 0.09; p <0.0001),而 EP-F 在復發率的顯著優勢,也在 55 天 (3.9% vs. 17.9%)、90 天 (6.2% vs. 19.0%) 的分析點中,全面樂勝 vancomycin。
 
長期持續療效方面,EXTEND study 追蹤病人完成療程後 30、40、55 以及 90 天的共四個分析時間點,EP-F 亦全面樂勝 vancomycin (day 90: 66% vs. 51%; OR, 1.80; p = 0.007)
 
進一步分析病人受感染的 C. difficile 菌株,發現以往毒性最猛烈、對藥物治療效果也普遍不佳的 ribotype 027 (+) 這株菌的感染者,雖然在此次研究中所佔的比例不多 (EP-F: 25; vancomycin: 22),但分析顯示 EP-F 在 ribotype 027 (+) 的 30 天長期持續療效亦顯著優於 vancomycin (80% vs. 41%; p = 0.0059),然而囿於個案數太少,故此結果在統計上可能有 power 不足之虞。
 
  
當我們回顧 EXTEND study 以及先前的研究,可以簡單整理出幾個結論:

  • EP-F 於 CDI 的治療反應率,並不亞於現行第一線標準治療。
  • EP-F 在降低 CDI 復發率方面,是現役最強的口服治療藥物(與標準劑量的 vancomycin 相較,EP-F 在 90 天 CDI 復發率極佔優勢:NNT = 7.8)
  • EP-F 與現行廠商建議與 FDA 核准的標準劑量 fidaxomicin 1# PO BID x 10 day,同樣都是單次療程 20 顆藥,故治療花費相同,而 EP-F 雖然整體療程有所延長,但卻能提供更好更久的保護效果
  
並不是每個地方、每個人都適合或有條件做 FMT,因此口服藥物在 CDI 的治療上仍然會扮演吃重的角色。有了 EXTEND study 的斬獲,或許我們可以期待下一次 CDI guideline 改版時,能看到 extended-pulsed fidaxomicin 被納入的第一線治療選擇唷!


References
  1. OPT-80-003. Louie TJ, et al. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):422-31.
  2. OPT-80-004. Cornely OA, et al. Lancet Infect Dis. 2012 Apr;12(4):281-9.
  3. EXTEND. Guery B, et al. Lancet Infect Dis. 2017 Dec 19. pii: S1473-3099(17)30751-X.
  4. ESCMID 2014 CDI guideline. Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect. 2014 Mar;20 Suppl 2:1-26.

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Fidaxomicin 健保給付規範:

10.8.8. Fidaxomicin (如Dificid):(103/9/1) 
  1. 限用於經第一線藥物 metronidazole "" vancomycin 治療無效或復發,且細菌培養或毒素分析 (toxin assay) 報告證實為困難梭狀桿菌相關腹瀉 (C. difficile-associated diarrhoea, CDAD),並經感染症專科醫師會診,確認有感染症需使用者。
  2. 申報費用時需檢附會診紀錄及相關之病歷資料。