淺談 HMG-CoA Reductase Inhibitors (statins) (HMG-CoA Reductase Inhibitors (statins): a Brief Discussion)

2020/12/23 勘誤更正：pitavastatin 為脂溶性 (lipophilic) 較高的 statin。


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琉球。艾瑪華森

　　HMG-CoA reductase inhibitors，也就是所謂的 statins，關於這類藥物除了廣為人知的降血脂作用之外，近年來也陸續發現這類藥物具有抗發炎活性 (anti-inflammation)，使得 statin 在心血管疾病方面扮演了更多角色 [1-2]、甚至是減低胰臟炎風險[3]、減低食道癌風險[4]、預防 Parkinsonism [5] 等活性，這類降血脂藥物大家應該常常會拿到，今天來跟大家分享一些關於 statin 的小小心得。

服用時間

　　雖然藥師們都知道，但是還是簡介一下：在生理學上，合成 cholesterol 的速率決定步驟在於 HMG-CoA reductase 這個 enzyme，而這個 enzyme 通常於凌晨時開始大量運作，因此，statin 之血中濃度只要在這個時間點達到 peak，理論上便能發揮很好的藥效，這也是大部分的 statin 會被建議在晚上 (qn) 或睡前 (hs) 服用的緣故。

　　但以下這四種 statin 的服藥時間及藥效並不受夜晚限制，如考慮病人服藥順從性問題，可以接受病人白天與其他藥物一同服用：

• Long Half-life (T1/2) - 半衰期夠長，可以白天吃：Pitavastatin (Livalo)(11-12 h), Atorvastatin (Lipitor)(14 h) & Rosuvastation (Crestor)(19 h)
• Pharmaceutical design - 緩釋劑型，長時間穩定釋放：Fluvastatin XL (Lescol XL)

交互作用

　　我們常說 Dihydropyridine CCBs (DHP-CCBs, -dipine) 與 statins 最好不要與葡萄柚汁併服，以免葡萄柚汁抑制 CYP3A4 而影響其他藥物代謝。考慮到衛教病人方便度，這句話普遍上來說是無妨的。然而，以 statin 來說，並不是所有的 statin 都是經由 CYP3A4 代謝[6]：

• Non-Cytochrome P-450 pathway（較不易被葡萄柚或免疫抑制劑干擾）- PP

1. Pravastatin (Mevalotin): 由 Phase II sulfate conjugation 共軛接合代謝
2. Pitavastatin: 由 Phase II glucuronidation (UGT1A3 & 2B7) 共軛接合代謝，Phase I CYP2C9 & 2C8 佔其代謝比例相當少；然而，雖然學理上 valproate (Depakine) 這個 UGT inhibitor 會抑制 pitavastatin 的代謝，但此影響在臨床是否會造成顯著影響，目前尚無相關研究。

• Cytochrome P-450 pathway (DDI w/ dilitiazem, azoles, erythromycin, cyclosporine)

1. CYP2C9 (major): Rosuvastatin, Fluvastatin
2. CYP3A4: other statins (atorvastatin, simvastatin, lovastatin, cerivastatin)

油溶性 (lipophilic)／水溶性 (hydrophilic)

• Hydrophilic – Pravastatin, Rosuvastatin
• Lipophilic – others

　　目前有些研究針對脂溶性和水溶性 statin 發現會有不同的效用，但是這些研究間似乎都沒有一致的結果，而現在臨床醫師開藥也不一定就其物化性質而開立，但還是可以小小聊一下：

《肌肉毒性 myopathy》

　　水溶性 statin 號稱與肌細胞的親和性 (affinity) 比較差，所以理論上發生肌炎 or 肌痛的比率比較低（但研究結果並不一致）。

《胰島素抗性 insulin resistance》

　　貌似水溶性 statin (pravastatin) 比較不會破壞肌肉細胞的 GLU transporter（這是某些 study 提出來的假設），因此可能也比較不會增加 insulin resistance。 然而目前在許多 meta-analysis 之中，大概也只有 pravastatin 在這方面的表現是比較好的，但我們能否以此結果外推泛用到其他水溶性的 statin，仍未有定論。

　　此外，一般普遍認為 insulin resistance 可能與 statin 的劑量有關，但這目前在實證上仍未有定論。

《中斷 statin 治療與罹患 Parkinson disease (PD) 的風險》

　　這是數週前在 Neurology 這個期刊 e-published 的一篇研究。研究發現，持續使用脂溶性 statin （特別是 atovastatin 與 simvastatin），其 PD 發生率會顯著的低於中斷使用脂溶性 statin 的病人，然而這個現象卻沒辦法在水溶性 statin 組被觀察到。研究團隊推論可能是穿透 BBB 能力之差異等原因，致使脂溶性與水溶性 statin 組出現截然不同的結果[5]。

Monitor Parameters

1. 血脂數據 (Lipid profile) – monitor for 2 – 4 wks
2. 肝功能檢測 (Liver function tests, LFTs)
3. 肌肉症狀與 creatine kinase (CK)：特別是 renal dysfunction or long-standing DM pt
4. 有研究建議，針對 CV 高風險病患，可監測 C-Reactive Protein (CRP) 這個發炎指標來監測 statin 的治療成效，但此舉在大部分的病人來說，並不是 routine procedure 就是了。

以上小小分享，希望能給朋友們一些想法 ^__^

References

1. J Am Coll Cardiol. 2007;49(12):1272-1278.
2. N Engl J Med 2004;350:1495-1504. 
3. JAMA 2012;308(8): 804. 
4. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2013 Aug 6;4(3):69-79.
5. Neurology. 2013 Jul 30;81(5):410-416. 
6. Arch Intern Med 2001; 161(7): 1012. 

EGFR-TKI 標靶藥物引起的皮膚副作用 (EGFR-TKI Induced-Dermatologic Events)

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在某個週六下午，一位病患前來諮詢門診布萊德彼特：
「藥師藥師，我正在吃一個叫『得紓緩』抗癌藥，最近開始皮膚長疹子，怎麼辦？」

布藥師：「您好，請問您罹患的是什麼病呢？這個藥吃多久了？劑量都吃多少呢？最後再請問這些疹子是哪時候開始出現的呢？（追問病人背景問題）」

病人：「肺腺癌，已經第四期了啦，上上個禮拜才開始吃而已，就一天一粒啊 (150 mg/tab)，疹子喔~ 是這幾天才開始發出來的。」

病人外觀：嘴唇周圍與頸部有青春痘樣的膿皰丘疹，病人的手放在領藥櫃檯前，可以發現指甲甲溝有微微發炎紅腫的癥狀。

布藥師：「請問您跟醫師約哪時候回診呢？」

病人：「大概兩天後吧，藥快吃完了。」

布藥師：「謝謝，這個症狀或許表示您對這個藥的反應可能是不錯的，建議您可以於下次回診時與您的主治醫師討論這個症狀，相信醫師也會做出適當的處置，請勿自己調整藥物劑量喔~」

病人：「對耶！你說的跟醫師講的一模一樣耶！我知道了，我會再跟醫師說的，謝謝~」

布藥師：「…… 謝謝」（那閣下問這個問題是來尋我開心的嗎？）

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非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC)

　　NSCLC 是個相當大的議題，我們恐怕不是三言兩語訴說的盡，詳情請參閱 Lancet 2013 Aug 24; 382 (9893): 709 – 719，這篇 review article 寫的相當完整，日後有機會可以慢慢跟大家分享。

　　NSCLC 之中有一種 cell type 是帶有 EGFR 突變 (EGFR mut.) 的癌症類型，通常突變部位是在 exon 19, 21 部分發生突變，連帶影響下游 tyrosine kinase 進行一連串失控的訊號傳遞。因此藥廠便以 EGFR 與 tyrosine kinase 作為 target，開發出這些名為 EGFR-TKI 的單株抗體 (monoclonal antibody, MoAb)，目前已被應用於臨床治療的有 Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva) 與最新一代的 Afatinib (Gilotrif)。

　　此外，其他的 HER1/EGFR inhibitor，包括 cetuximab (Erbitux), pamitumumab (Vectibix) 也適用於今天的主題喔。

HER1/EGFR MoAbs Induced Rash

　　根據 Micromedex 的資料，這一類藥物發生皮疹樣副作用（Any grade，詳見[A]）的機率約為 50% 以上，甚至可能高達 88%；onset 一般定義為 “Early”，意指服藥後幾天至幾週 (days to weeks) 後發作，目前資料顯示，約在前 3 週就可能發生皮疹樣症狀。

　　根據 CTCAE v.4.0 Skin & subcutaneous tissue disorder 對於 rash maculo-papular 的分類為：

• Grade 1 – 侵襲體表面積 (BSA) < 10%，合併或未合併症狀 (e.g., pruritus, burning, tightness)
• Grade 2 – 侵襲範圍：10 – 30% of BSA，合併或未合併症狀，已影響工具性日常生活功能 (instrumental Activities of daily living, IADL)
• Grade 3 – 侵襲範圍 > 30% of BSA，合併或未合併症狀，已影響基礎日常生活功能之自我照護功能 (basic ADL, BADL)
• Grade 4 – 生命垂危
• Grade 5 – 往生

　　定義，是很重要的，皮膚上出現的疹子，很多在藥師或是非皮膚科專科醫師的眼中，看起來都是疹子，相信這是很多寫 ADR report 的藥師心中的痛…

　　在許多 case report 中，對於這一類 HER1/EGFR-TKI MoAbs 引起的皮膚樣症狀，常見的描述詞彙包括 acneiform rash acneiform follicular rash, acne-like rash, maculopapular skin rash, monomeric pustule lesions。

Adapted form J Am Acad Dermatol 2006;55:657–70

　　但就病理學上來說，它並不是痤瘡（青春痘 – acne vulgaris），所以用 ”aceniform” 是不恰當的，應以 pustlar/popular rash, pustule eruption or follicular/intrafollicular pustule eruptions 較為合適（詳見 [B]）。

　　這些因 EGFR 被抑制帶來的表皮損害，常見於上肢軀幹、頸部、面部、背部等膿皰型丘疹，此外，指甲甲溝也會出現過度角質化而發生甲溝炎 (paronychia) 等症狀。

　　目前許多 HER1/EGFR MoAbs 的臨床試驗發現，若發生皮膚樣副作用，則可能與療效 (efficacy) 具有顯著相關性，其中，若發生嚴重皮疹樣症狀更可能是具有較長存活中位數的指標之一，詳見 Medscape 這篇文章第三頁第二段的 table，它整理的相當完整。縱然已經有為數不少的腫瘤科醫師將皮疹樣症狀作為 HER1/EGFR MoAbs 療效指標的參考，但目前仍缺乏更好更有力的證據支持，因此學界對此尚未有一致的共識，故僅能作為參照之用。

Adapted from Medscape: EGFR Inhibitors and Skin Rash: Biological Explanations. p3 – table.

How Should We Do ?

根據 experts panel 的建議：

　　對於任何等級者，建議「防曬」以減輕皮膚傷害，建議每天使用兩次「無酒精潤膚液 (alcohol-free emollients)」，減緩角質化進程與止癢。

• Grade 1: Topical treatment (tx) optional: sulfosalicyclic creams, topical antibiotics (abx)
• Grade 2: Topical tx: if necessary add systemic tetracyclines (TC) and steroids; systemic antihistamines to palliate pruritus
• Grade 3: Same with Grade 2; at resolution, consider prevention with short courses of TC
• Grade 4: Refer to a burn-wound unit for intensive care

　　雖然目前尚無良好的證據支持對於此類病患使用 topical corticosteroids 是否有好處，但研討會學者建議 grade 1 – 2 rash 的病人可以使用如 clobetasol, bethamethasone or triamcinolone 等 topical corticosteroids 進行症狀緩和。

　　注意！這種 rash 並不是「痤瘡」，所以舉凡 retinoid 衍生物、benzoyl peroxide 這些可能都可能會加重皮膚乾澀並惡化皮疹，因此不建議使用於此類病人。

Consider Dose-Reduction or Treatment Interruption

　　由於這個病人 rash 的樣子非常典型，指甲亦出現甲溝炎的症狀，加上 ADR 發作之時序性與 tarceva 有很高的相關性，故應為 HER1/EGFR MoAbs induced rash。雖然，停藥與否是由臨床醫師定奪，但我們也可以了解一下這個 dose-related ADR 與治療劑量上的考量：
｛Skin rash from erotinib: suggestions by the Experts Panel on dose reduction & treatment interruption｝

• Grade 1: 不需調整劑量，亦不需中斷治療。
• Grade 2: 同 Grade 1，除非病患在接受 rash treatment 後生活品質 (QoL) 仍受影響，則可考慮停藥 3 – 5 天後 re-start 至全劑量。若作用在重新投藥後 15 天內復發，則考慮將劑量調降至 100 mg qd
• Grade 3: 中斷治療直到 rash 程度降階至 Grade 2，爾後以 100 mg qd 開始治療；若再復發，則考慮再度調降劑量。
• Grade 4: 中斷治療。

Conclusions

此次病人經後續電話追蹤確為 HER1/EGFR MoAbs induced rash，目前屬於 grade 1 - 2 的等級。而當藥師面對病人時，如無足夠把握判別的該症狀是否為此類副作用，則應視病人過敏情形建議回診就醫，任何積極、過當的言詞或動作（趕快停藥不然你會死掉！），建議可以避免一下，共勉。

supplements 

〔Ａ〕
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 
這是一個以系統與副作用嚴重程度，歸納抗癌藥品不良反應的分級系統，通常依嚴重程度分為 Grade 0 -5 共 6 個等級，Grade 0 指的是什麼事都沒有（所以不會出現在表格裡）；Grade 4 通常意指危及生命 (life threatening)，Grade 5 意指死亡。


〔Ｂ〕
　　經過皮膚切片的病理學檢驗結果可以發現，若是 EGFR gene 被抑制，則會增加一種名為 p27kip1 的 negative growth factor 表現，分泌出許多 chemokines，可能會增加上皮細胞的細胞凋亡 (apoptosis)，影響角質化細胞分化，進而造成水腫、紅腫、發炎、膿皰與刺痛感。
　　許多研究指出此種化膿性發炎反應可能肇因於皮下濾泡破裂，或是因抑制 EGFR 而抑制影響濾泡角質化的正常程序。且在組織學上，與痤瘡（青春痘 – acne vulgaris） 有明顯差異，痤瘡一般在分類上是雄性素刺激皮脂腺增生導致油脂過度分泌、粉刺產生等症狀，但 HER1/EGFR MoAbs induced skin events 並不會侵襲這些部分。因此，對於 HER1/EGFR MoAbs induced skin events 之症狀較合適的稱謂，應為 pustlar/popular rash, pustule eruption or follicular/intrafollicular pustule eruptions 較為合適。這些詞彙很難翻成中文，即便翻成中文也容易造成誤義，所以這也是在下反對病歷中文化的原因；名正，才能言順。

Adapted from Oncologist 2005;10:345– 56. 




倘若在下目前在血液腫瘤科方面，能有一點點足以分享貢獻的能力，都是因為 Prof. Margaret Lin, Prof. Emily Hung & VS. C.Y. Lin 教導有方，如果我有任何不足駑頓之處，都是因為我自己怠惰偷安，感謝這三位大神給予我的諸多指導與鼓勵。

Angiotensin System Blockers 與顯影劑導致之急性腎損傷 (Angiotensin System Blockers & Contrast-Induced Acute Kidney Injury (CI-AKI))

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今早同事發藥時，有位病人接過他的 Angiotensin receptor blocker (ARB) 後問道：「藥師您好，如果我過一陣子要打顯影劑的話，我這個藥 (ARB) 需要先停多久呀？」

顯影劑導致急性腎損傷 (contrast-induced acute kidney injury, CI-AKI) 是許多臨床醫師頭痛的問題，而對於藥師們來說，或許多知道一些背景資訊，面對病患諮詢時能更增添幾分把握與信心。

定義 (Definition) 

• 接受顯影劑治療 48 h 後（2 – 7 day），↑ Scr ≧ 0.5 mg/dL or 25% from baseline

風險因子 (Risk factors)

1. CKD (Sr > 1.5 mg/dL or eGFR < 60 mL/min/1.73 m2)
2. Hypotension
3. 曾放置動脈氣球幫浦者 (Intra-arterial balloon pump)
4. Age > 75 y/o
5. Congestive heart failure (CHF)
6. Anemia
7. Higher volume of contrast 

此外，也有研究指出可以用這個 algorithm 來估算病患 CI-AKI 風險：

分數 < 5  - 低風險；分數 > 16 - 高風險

Adapted from N Engl J Med 2006; 354:379-386.

預防 (Prevention)

1. 高風險病患建議改投與等張或低張離子性顯影劑 (KDIGO Grade 1B)
2. Hydration – Isotonic IV fluids (KDIGO Grade 1A)：Before: 3 mL/kg/h x 1 h；After: 1 mL/kg/h x 6 h
3. 暫停使用具有潛在腎毒性風險之藥物: NSAIDs, aminoglycosides (AGs), vancomycin, amphotericin B, high doses of loop diuretics, and antiviral agents (e.g., acyclovir, foscarnet), metformin*, ACEIs/ARBs+
4. N-Acetylcysteine (NAC): 1200 mg PO bid prior to & day of contrast (KDIGO Grade 2D)（對高風險病患是安全便宜的選擇，但是實際上到底有沒有好處仍沒有一致的結論，但目前臨床上大部分還是會照給就是了）

治療 (Treatment)

大多是屬支持性治療（校正水份與電解質平衡、穩定血液動力學），而在一般治療未能見效而發生下列情況時（A-E-I-O-U），可以考慮緊急抓去洗血液透析 (urgent dialysis)：

• 酸鹼失衡 (Acid-base disturbance): 酸中毒 acidosis
• 電解質失衡 (Electrolyte disorder): hyperkalemia, hyperkalemia, tumor lysis
• 中毒 (Intoxication): methanol, ethylene glycol, lithium, salicylates
• 體液過載 (Overload of volume): CHF
• 尿毒症 (Uremia): 心包膜炎 (pericarditis), 腦病變 (encephalopathy), bleeding

停用 ACEIs/ARBs 對 CI-AKI 的影響

1. ACEIs/ARBs 與 CI-AKI 究竟是提高或降低其發生風險，目前研究仍屬眾說紛紜。
2. 有些研究指出，使用 ACEIs/ARBs 會提高 CI-AKI 風險 (Nephron Clin Pract 2006;104(1):c20-7)(Am J Kidney Dis. 2012 Oct;60(4):576-82)；有些則指出 ACEIs/ARBs 可以減少其發生。 (Am J Cardiol 2005;95(1): 13-9)。
3. 2012 年，Rosenstock 等人發表了一篇前瞻性隨機分配臨床試驗 (prospective RCT)，受試族群為 220 位患有 CKD stage III – IV 並準備接受冠狀動脈血管造影 (coronary angiography) 者。研究發現，在接受 angiography 前 24 h 停用 ACEIs/ARBs 組（Ａ組），與未停用者（Ｂ組），以及未曾使用 ACEIs/ARBs 組（Ｃ組），三組之間在 CI-AKI 的發生率分別為 6.2%, 3.7% 與 6.3%，雖然 B 組看似 CI-AKI 的發生率較低，但三者在統計學上並無顯著差異 (p = 0.66) (Int Urol Nephrol. 2008;40(3):749-55)。
4. 目前對於進行造影前是否要停用 ACEIs/ARBs 仍未有定論，到底該停多久也未有定見，在下目前僅看過幾篇文獻是以停用 ACEIs/ARBs ~24 - 48 h 作為參考，或許在臨床實務上，還是要看臨床醫師的習慣與考量。

Metformin 與 CI-AKI

當病患準備接受 Iodine-based contrast 時，使用 metformin 應格外小心，以下根據 ESUR 2011 Guideline 作個小整理：

• eGFR > 60 mL/min/1.73 m2: continue use
• eGFR 30 – 59 mL/min/1.73 m2:
  (a) IV contrast medium w/ eGFR ≧ 45 mL/min/1.73 m2: continue use
  (b) Intra-arterial, and iv contrast w/ eGFR 30 – 44 mL/min/1.73 m2: 在投予顯影劑前 48 h 停用 metformin，並於造影完成 48 h 後且腎功能恢復正常方可重新投予。
• eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 or other illness: 禁用 metformin 與 iodine-based contrast media.

兩個小時過去了，希望自己對 CI-AKI 又更明白了一點 ^__^

General References

• Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 
• European Society of Urogenital Radiology (ESUR) 2011 
• Canadian Association of Radiologists 2007

Sulpiride 應用於遲發性運動障礙 (Sulpiride (Dogmatyl) vs. Tardive Dyskinesia)

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今早覆核時，遭遇一筆處方：

• 就診科別 (Department, Dep’t): 神經內科 (Neurology)
• Pt profile: 72 y/o female; Ht: 145 cm; Wt: 46 kg
• Diagnosis: 3321 – 續發性帕金森氏症 (secondary Parkinsonism)
• Allergic hx: No-known allergies (NKA)
• Rx: Sulpiride (Dogmatyl) 50 mg/tab 1# hs x 28 days 

當下我的想法是：sulpiride 這種非典型抗精神分裂劑 (atypical antipsychotics) 有時候會拿來治療 Parkinson’s disease (PD) 的精神樣併發症，應該是張合理的處方吧~ 核對完成之後我便將此筆處方交予發藥藥師 – 台南安潔莉娜裘麗。

不一會兒，病人的女兒前來領藥，表示病人本身是嘴巴和舌頭會不聽使喚，所以才吃這個藥。裘麗藥師一聽，不禁眉頭一皺，深覺案情並不單純。隨後我便查了查這位阿嬤的電子病歷：

1. 阿嬤在七年被診斷出舌癌 (squamous-cell carcinoma (SqCC) of tongue)，所幸在耳鼻喉科 (ENT) 發現的早，在第一期時就先進行手術切除了 (T1N0M0, stage I)，術後一直都在他院就診，因此也不知道病患是否有接受 neo-adjuvant 或是 adjuvant chemotherapy。
2. 自 2008 年起，阿嬤的嘴巴和舌頭就開始不聽使喚的震顫，並會不自主的伸舌頭，因此有口舌運動障礙 (orolingual dyskinesia) 的問題。除此之外，阿嬤在運動學 (resting tremor, bradykinesia/akinesia) 方面的檢查結果都是正常的，也沒有記憶失常 (memory impairment) 或是幻想 (hallucination) 或妄想 (delusion) 等症狀。
3. 病患的「secondary Parkinsonism」似乎是他院轉來時照 code 的診斷碼，誘發因素未知。

嗯… 我還是不明白 sulpiride 在這裡的角色是什麼，所以便打電話到神內診間請益。恰巧當時診間沒有病人，李 V 很和藹地跟我說：「這個奶奶受到 orolingual dyskinesia 的困擾已經很久了，這種症狀我們通常會使用一些 low-dose 的 sulpiride，通常效果還不錯，奶奶已經吃了一個月了，病情似乎是有改善啦，所以我們就讓他繼續吃下去。」

唉呀… 我果然還是會縱放一些我不知道、不確定的知識走啊… 感謝主治醫師的指導與分享

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縱然主治醫師熱心提供指導，下班後我們還是得自己去印證一下：

一般而言，orolingual dyskinesia 算是遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia, TD) 的其中一種表徵，意指口舌運動僵化、障礙等症狀（讓我們看這段 VCR）。

TD 是 drug-induced movement disorder (extrapyramidal syndrome, EPS) 的典型症狀之一，主要發生於長期使用 typical antipsychotics (haloperidol, flupenthixol, chlorpromazine, etc) 或是 metoclopramide 的患者。其他相關風險因子包括老人、女性、智能障礙者。

對於 TD 來說，最好的治療就是預防它發生。

但如果發生了，臨床上一般會將相關高風險藥物先停掉，並轉換為其他 atypical antipsychotics，如 risperidone (Risperdal)(Level: 2C) 或 olanzapine (Zyprexa)(level: 3)，而 quetiapine (Seroquel) 也是一個很好的選擇。

TD 的治療目前並無太多共識，而根據研究，可能有效的治療包括了 vitamin E（僅能減緩 TD 惡化的風險，但並無法減輕症狀）, vitamin B6, sulpiride, levodopa 等 (All Level: 2C)。

目前關於 sulpride 與 TD 之治療成效的研究有兩個，年代非常久遠… 大家有興趣的話可以參考看看：
→  J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990 Sep;53(9):800-2.
→ J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1984 Aug;47(8):844-7.

此外，也有某些研究支持 Ginkgo biloba, melatonin, levetiracetam (Keppra) 等藥物可能對 TD 具有療效。

主治醫師此次挑選 sulpiride 來治療病人的 orolingue dyskinesia 的確是有所本的，只是劑量方面似乎還是有向上調整的空間，不過關於這點，我想醫師端會比我們更清楚一些，或許早已排定治療計畫也說不定。

TD 是個複雜的難題… 我自個兒還是要謹慎點，別一知半解就以為自己懂了，不然縱放錯誤可就糟了，感謝裘麗藥師和李 V。

m(＿　＿)m


General Guideline
→ American Psychiatric Association (APA) 2004
→ National Institute for Health & Clinical Excellence (NICE) 2009

Daptomycin 與肌肉病變之不良反應 (Daptomycin (Qubicin) Induced Myopathy)

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今天要來聊一個發生於兩三年前，遇見一次便讓我終身難忘的 case：

星期六一早，我到了 MICU 一邊翻著病人的資料，一邊等著 VS 等等一起查房。查著查著，查到了這床：是個從事特種行業的 42 歲女性病患，前幾天因急性細菌性皮膚軟組織感染 (acute bacterial skin & soft-structure infection, ABSSSI) 引發敗血症 (sepsis) 而轉進 MICU，blood culture 長出來的菌是 VRSA (vancomycin-resistant Staphylococcus aureus) 這個大魔王。

。Lab data

• Liver function test (LFTs): AST: 21 IU/L; ALT: 23 IU/L
• Renal function: Clcr: 37 mL/min
• Infection/inflammation: WBC: 17,500 /μL (Netrophil: 78%; Band: 4.2%); hsCRP: 16 mg/L; procalcitonin (PCT): 8.8 ng/mL

。Antibiotic

• Daptomycin (Qubicin) 6 mg/kg IV qd （今天是第 10 劑）

其他方面，血壓 (BP) 和電解質方面都有用相對應的藥物 hold 住，呼吸方面則有上人工呼吸器 (Mechanical Ventilator, MV)。此外病患本身並無其他慢性病史及過敏史。

聽護理師說，這床的病人 BP、腎臟灌流和感染狀況目前好像都有控制住，不知道為什麼病患的 Scr 這幾天一直在提高，想跟主治醫師確認接下來該怎麼辦…

• VS：「學弟，你怎麼看這個 case？」
• Rx：「我想該上了都上了，PCT 和 hsCRP 也都陸續在降下來，血液動力學 (hemodynamic) 也還算蠻穩定的… 那我可以摸摸他嗎？」
• VS：「好啊~ 不要亂摸就好。」
• Rx：（抓抓捏捏病人前臂和大腿小腿、彎彎病人關節和肩膀）
• Pt：（皺眉、呼吸速率 (RR), 心跳速率 (HR) 加快）
• Rx：「哈哈，其實我不懂肌炎 (myalgia) 和肌痛的理學檢查 (PE)，我只是想試試而已。」
• VS：「你懷疑他肌肉病變 (myopathy) ？」
• Rx：「我也只是懷疑，他應該沒有吃 statin 或其他降血脂藥吧？打了第 10 天了，有測過 CPK (creatinine phosphokinase) 了嗎？」
• Nurse：「噫… 沒有吃血脂藥，也沒有測過 CPK。」
• VS：「那就測一下 CPK 吧~」（露出期待的笑容）

因為當時還不知道送 CoCo 可以加速檢驗流程，所以一直等到下午報告才出爐：

CPK: 1100 U/L (normal range: Male: 56 – 224 IU/L; Female: 43 – 165 IU/L)

病患有肌肉疼痛的症狀（雖然因為有 on MV 所以有打 BZD 而有些 sedation，但病人仍舊對肌張力疼痛有痛苦的表情），再加上 CPK 超過正常值上限 (upper limit of normal, ULN) 近 5 倍以上，故這次病人的狀況很可能是 daptomycin 引起的肌肉方面副作用，因而連帶的影響腎功能。

後續：

• D/C "daptomycin" & started “ linezolid (Zyvox) 600 mg iv q12h ”
• Scr, CPK 都在幾天後慢慢降回來到剛入院時測得的 baseline
• 感染狀況漸趨穩定之後，轉入 RCW 準備脫離人工呼吸器
• 嗯… 我得到了一杯 MICU 招待的星巴客 (灑花) 

近年來，抗生素的研發進入了遲緩期，自 2008 年到現在，只有兩個抗生素拿到 FDA 的新藥認證：Ceftaroline fosamil (5th-generation cephalosporin) 與 telavancin (2nd-generation glycopeptide)。而過去 24 年，具有獨特機轉 (novel mechanism) 的抗生素更窮到只有 linezolid (zyvox) 與 daptomycin (qubicin) 兩種。反觀抗生素濫用與抗藥性嚴重的問題一如燎原烈燄，祝融全球醫療體系。

2003 年，屬 lipopeptide 類抗生素的 daptomycin 終於核准上市，主要機轉為結合細菌細胞膜，使其產生快速過極化 (depolarization) 而死，此外也會抑制細菌之 DNA, RNA 與蛋白質合成。對於 Gram-Positive 之高度抗藥性菌種，如 VRSA 與 vancomycin-resistant enterococcus (VRE) 具有殺菌效力。主要適應症為：

• Bacteremia associated with (a/w) intravascular line
• Bacteremia due to S. aureus, including right-sided endocarditis
• Complicated skin and/or soft-tissue infection (cSSTI)
• Non-FDA Labeled Indications: osteomyelitis, septic arthritis

Daptomycin 需要依照腎功能調整劑量 (adjusted dosage in pt w/ Clcr < 30 mL/min or HD)

臨床上 daptomycin 較常見的副作用為腸胃道 (vomiting, diarrhea) 與咽喉疼痛；其他較嚴重的如腎衰竭 (2.2 – 3.3%)、橫紋肌溶解症 (rhabdomyolysis) 等則是 daptomycin 較罕見的嚴重副作用。

一般使用 daptomycin 時，除了要觀察病人有無神經、肌肉學癥狀外，建議每週測一次 CPK。
但若為下列情形，建議更密集的監測 CPK (e.q., 投藥後 48 hr)

1. 曾使用或現在正在使用 HMG-CoA reductase inhibitor 者
2. 腎功能不良者 (Renal insufficiency)
3. 不明原因 CPK 升高者

當病患接受 daptomycin 時發生下列情形，應立即停藥：

1. 過敏… （這當然啊…）
2. 有肌炎肌痛癥狀，合併 CPK > 1000 IU/L or > 5 倍 ULN
3. 無肌炎肌痛癥狀，但 CPK 突然暴增，如 > 2000 IU/L or > 10 倍 ULN

這種 ADR 發生率並不高，能夠遇上也算是挺幸運的，也幸好在病況還沒有急劇惡化之前我們先做了處置，最後病人也完好的轉出 ICU，謝謝所有辛苦的醫療團隊們 

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