2014年5月31日 星期六

抗憂鬱劑中毒 - Duloxetine (Antidepressant Intoxication - Duloxetine Overdose)

6/8 藥師聖戰
  從前,我便反對藥師多處執業與租牌的行為,也希望藥師公會與衛生局能厲行查緝,加重罰則。而今日,藥師面臨資方與部分立委聯合封殺,企圖讓多處執業合法化,此舉無疑是對藥師專業與生存權益的重大傷害。

  每個醫療執業都有其特殊性與專業性,並不能蠻橫的忽略執業內容差異,而一味地要求所有醫事人員符合全體適用的規範。

  最後,當我們在討論這個法案時,希望部分人士不應該以身披白袍的形象,偷渡一邊 cost-down 一邊出賣病人用藥安全的資方心態來踐踏藥學專業。而身為藥師的我們也應該理性,不該將醫師視為敵對者,畢竟有相當多的醫師是站在我們這邊的,而真正想讓制度崩頹的,是資方,是財團,不是醫師

  6/8 藥師生凱道聖戰,自己專業自己救!

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今天要談的是毒物科系列的最後一個 case - Duloxetine 中毒

  某一天,急診與毒物科送了一包白色與深藍配色的膠囊過來,要我們協助辨認。經查,是 serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI)
 之中的 duloxetine (Cymbalta),劑量是 30 mg/cap。回報後,毒物科醫師說剛剛有人吞了幾十顆這個小膠囊被送進來...

  這是個重鬱症 (major depressive disorder, MDD) 的 31 歲女性患者,自述吞了幾十顆 duloxetine 後略感不適(噁心想吐,眩暈,倦怠,口乾,腹脹,心情低落),而自行搭計程車至急診就醫,就醫時還不忘帶著吃不下沒吃完的 5X 顆 duloxetine 來讓我們辨識... (當年 cymbalta 一粒起碼 30 元,領了這堆至少 2500 的藥回去不是要你想吃就吃啊...)



Duloxetine Overdose


  許多抗憂鬱藥物曾經被報導與自殺意圖具有相關性,而憂鬱症患者本身的病情也可能會影響自殺意念。因此,手邊的藥物可能是病情解救者,也可能是便於取得的自殺毒物 [1]。
Adapted from Ther Adv Psychopharmacol. 2013 Jun;3(3):151-61. 

  Duloxetine 建議的劑量範圍約在 30 - 120 mg/day 之間,並根據不同適應症而有不同的建議劑量與極量:
  • Psychiatrics: Generalized anxiety disorder (GAD), major depressive disorder (MDD): MAX 120 mg/day
  • Pain-relative: Diabetic peripheral neuropathy, fibromyalgia, chemotherapy-induced peripheral nerve disease: MAX 60 mg/day
  • Urinary incontinence: 40 mg BID (clinical trial dosing)

  過往雖曾有服用 duloxetine 1,000 mg/day 而死亡的案例,但也有 4 名服用 300 - 1,400 mg/day 的病人在藥物過量後存活下來。因此,毒性劑量雖以 1,000 mg/day 作為一個很粗略的基準,但並不具有太高的參考價值 [2]。

  據英國 MHRA 的 Adverse Drug Reactions Online Data Tracking (ADROIT) database 指出,因 duloxetine 過量致死的機率是 SNRI 之中比較低的,但碰到了還是要謹慎處理 [3]。

Case fatality rates from overdose for SSRI & venlafaxine from the Adverse Drug Reactions Online Data Tracking database [3].




Signs & Symptoms (S & Sx)


  SNRI 的副作用主要有 anticholinergic effect, neurologic-relatedcardiovascular-related & serotonin syndrome 四個大方向 [2]。

治療劑量之副作用 (Therapeutic use)

  • Common: Nausea, dry mouth, constipation, fatigue, dizziness, somnolence, and hyperhidrosis (多汗)
  • Less common: Slight increases in blood pressure (BP) and heart rate (HR)

過量服用下毒性 (Poisoning / Exposure)

  • Mild to moderate: Somnolence, syncope, tachycardia, vomiting & hypertension
  • Severe: Serotonin syndrome (altered mental status, neuromuscular abnormalities and autonomic instability), seizures, hypotension, and coma. Fatalities have occurred.




Signs & Symptoms (S & Sx)


若非大量食入,基本上只要觀察量量 vital sign 就可以了 [2]。
  • General: Vital signs (including temperature) and mental status (GCS score). 
  • Significant overdose: serum electrolytes (including sodium, potassium, bicarbonate), ECG, continuous cardiac monitoring. 
  • 測藥物的血中濃度和 CSF 濃度通常不是常規組套,濃度與療效和副作用之間也沒有太多關係。
  • 由於 duloxetine 主要以肝臟代謝,half-live: 12 hr (8 - 17 hr)。因此對於中毒症狀明顯,或本身有 hepatic impairment 之病人,應監測病人肝功能。




Treatment [1, 2, 4]

Decontamination

  • 在大量服下 duloxetine (1,000 mg) 後 1 - 2 小時內,且病人意識清楚的狀況下,建議以活性碳 (activated charcoal) 吸附以減少吸收
  • 洗胃、灌腸等目前少用

Elimination

  • Pharmacokinetics of duloxetine:
    • Vd: 1640 L
    • Protein binding: > 90%
  • Hemodialysis 與 hemoperfusion 都無法將 duloxetine 洗出來

Antidote

  • No specific antidote

Supportive Care

大部分 SNRI 中毒的患者,僅需觀察與支持性治療即可
  • Mild-moderate toxicity
    • 若出現躁動 (agitation),可使用 benzodiazepines (BZDs) 緩解
    • 病人若有血壓升高與心搏過速 (tachycardia) 的症狀,大多是輕微且無需特別藥物介入
    • 輕微的 serotonin syndrome 可使用 BZDs 治療,也可選用 serotonin antagonists (cyproheptadine) 作為替代治療的選擇
  • Severe toxicity
    • Severe serotonin syndrome 
      • BZDs combined with serotonin antagonists
      • Dosing of cyproheptadine
        • adult: 12 mg PO, followed by 4 - 8 mg q4-6h, MAX 32 mg/day
        • children: 0.25 mg/kg/day divided every 6 hr, MAX 12 mg/day
    • Hypotension - IV fluids infusion, add vasopressors if necessary
    • Seizure - BZDs
      • Recurrent seizures: barbiturates or propofol
    • Dysrhythmias
      • 校正電解質 (sodium bicarbonate boluses 1 - 2 mEq/kg),監測動脈血氧 (arterial blood gases),維持 pH 7.45 - 7.55
      • QTc interval prolongation 可能會出現,但較少進程為 torsades de pointes (TdP),若一旦出現 TdP,則應立即矯正治療 (MgSO4 2 g IV, and/or cardiac pacing)
  • Airway Management
    • 在部分嚴重中毒的案例會出現 muscle rigidity, CNS depression, hyperthermia 等影響呼吸的症狀,當狀況惡化時,應考慮 ETT, neuromuscular paralysis, ventilation assistance 等方式維持呼吸道暢通

Follow Up

  • Home criteria
    • 非蓄意服藥者,沒症狀的孩童,服下劑量低於治療劑量 5 倍者且無症狀者
  • Observation criteria
    • 蓄意服下者,服用劑量高於治療劑量 5 倍者,建議留觀 6 - 12 hr
  • Admission criteria
    • 症狀嚴重者...




Conclusions


  這位服藥過量的女士,因為吃完藥不知道過了幾個小時才晃來急診,早已過了洗胃時機。此外,她宣稱她只吃了這種藥,也將藥物帶來讓我們了解中毒毒物而降低了診察的難度,而她所服下的劑量應該也不大,整體而言,除了常見的 anticholinergic effect 之外,這位病患連心血管與神經學方面的異狀都沒有。因此在簡單地給予支持性療法並觀察數小時之後,便安排她之後於精神科門診回診便辦理離院,可以說是相當幸運的病患。

  SNRI 的中毒處理並不困難,大致上需注意 anticholinergic effect 於呼吸道的影響癲癇發作心律不整之相關症狀,以及 serotonin syndrome 這四大症狀,其中後三者大多出現於蓄意大量服食的 case;而一但出現癲癇發作或 Torsades de pointes 之心律不整症狀,應立即矯正以免危及生命。




Bonus - 更多 serotonin syndrome

  • 易導致 serotonin syndrome 之藥物,與可能導致 serotonin syndrome 之藥物交互作用 [5]:
    • 易於產生 serotonin syndrome 的交互作用之中,最著名的當屬  antidepressant (MAOi, SSRI, SNRI, etc,尤其是 MAOi !) vs. meperidine (Pethidine, Demerol)。在美國,因住院醫師高工時而疏於注意到這個致命的交互作用,導致一位 Libby Zion 的大學生死於 serotonin syndrome。而後 Zion 的父親化悲憤為力量,致力於改善因住院醫師高工時所帶來的醫療風險,最後催生 "Libby Zion Law" 以約束美國住院醫師工作時數,避免憾事重演。
    • 然而,此表提及的交互作用並不是一定會發生,在現實臨床實務上,還是會看到門診病人常常出現 tramadol 與 SSRI/SNRI 併用的處方,雖然不一定需要擋這種處方... 但還是可以將這個警訊 keep in mind。
  • Serotonin syndrome 之症狀
Findings in a Patient with Moderately Severe Serotonin Syndrome.
Hyperkinetic neuromuscular findings of tremor or clonus and hyperreflexia should lead the clinician to consider the diagnosis of the serotonin syndrome. [5]


References

  1. Ther Adv Psychopharmacol. 2013 Jun;3(3):151-61.
  2. Micromedex® Toxicology: Detailed evidence-based information (POISINDEX® Managements). Duloxetine. Truven Health Analytics Inc.
  3. MHRA (2012) Drug Analysis Prints (DAPS). Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency.
  4. Clin Toxicol (Phila). 2013 Feb;51(2):106-10.
  5. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1112-20.

2014年5月22日 星期四

醣磷類除草劑中毒 (Glyphosate-Surfactant Herbicide Intoxication)

在本文開始之前
讓我們一起為 2014.05.21 北捷攻擊事件中的罹難者默哀與禱告
May them rest in peace.

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台灣三大除草劑分別是嘉磷塞巴拉刈固殺草,皆屬於萌後非選擇性除草劑(意指不分禾本科、莎草科與闊葉雜草科,通殺!!!)


除草三天王的主要成份與除草機轉為:

  1. 嘉磷塞異丙胺 (41% sol'n):Glyphosate - 抑制 5-enolpyruvyl-shikimate-3 phosphate synthetase (EPSPS) 活性,為 aromatic amino acid synthesis inhibitor
  2. 巴拉刈 (24% sol'n):Paraquat - 抑制電子傳遞鏈,產生超氧自由基毒殺
  3. 固殺草 (13.5% sol'n):Glufosinate-ammonium - 抑制 GS 活性,造成胺基酸合成受阻
既然春天到了,就來聊聊年年春吧 (誤)


Introduction - Glyphosate-Surfactant Herbicide (GlySH)

  今天要談的主角是醣磷類 (glyphosate) 的嘉磷塞此品是由美國孟山都 Monsanto 公司研發,於 1973 年登入台灣市場,為目前應用範圍最廣、市佔率最高的除草劑 [1]。目前台灣最常見的商品名有:年年春好你春、日日春、日日好日產春、好伯春等,在美國最常見的商品名則是 Roundup 

  嘉磷塞的主成分為 isopropylamine salted glyphosate (41%) 與 polyoxyethyleneamine (POEA, non-ionic surfactant)(15%),所又稱為 glyphosate-surfactant herbicide (GlySH) 
[2, 3]
  • LD50: 4,320 - 5,600 mg/kg
  • EPA Classification: Class II (Warning)
  • Color: brown yellow
  • pH 4.8 
  • Poisoning: multiple organ toxicity (result from POEA)
  • Major toxicity progress to death: pulmonary & renal (29.3%)


Mechanism of Toxicity

  目前 GlySH 詳細致毒機轉仍未完全明瞭,雖有研究指出 POEA 造成的毒性約是 glyphosate 的三倍,但由於各廠牌與配方含量皆有差異,故要釐清其毒性機轉與主要毒殺物質,是相當複雜的事,因此目前傾向認為 GlySH 是兩者的協同性毒殺效應 (synergistic toxic effect),但主要仍是與 POEA 的毒性反應較為相關 [4]


Signs & Symptoms (S&Sx)

Route of Exposure

  • Skin: 雖然 GlySH 能穿透表皮障壁的能力很差,吸收量也有限,但其中的介面活性劑仍是具有輕微腐蝕性,所以可能會造成刺激感與輕度的皮膚灼傷
  • Inhalation: GlySH 揮發性不高,經吸入而中毒的案例較少
  • Oral Ingestion: 主要中毒路徑,蓄意與非蓄意飲用會造成截然不同的人生

Oral Poisoning / Exposure [5

Mild to Moderate Toxicity
  • Initial stage (~ 15 min post-ingestion):
    • mouth & throat pain, salivation, nausea & vomiting
  • Later stage (6 - 8 hr post-ingestion)
    • diarrhea (for days to a week) & abdominal pain
Severe Toxicity - 通常為蓄意 / 大量 食入 GlySH 者 (> 85 mL) 
  • CV: hypotension, ventricular dysrhythmias, cardiac arrest
  • GI
    • Common: nausea & vomiting, epigastric pain,
    • Severe cases: prolonged dehydrating diarrhea, hemorrhage and/or necrosis of mucosal membranes (esophageal injury: 68%, gastric injury: 72%, duodenal injury: 16%)
  • Hepatic: elevation liver function tests (LFTs)
  • Respiratory: pulmonary edema, aspiration pneumonitis, respiratory failure
  • Nephrology: metabolic acidosis, oliguric/anuric renal failure
  • Fluid-electrolyte: hyperkalemia, hypovolemic shock
  • Rare: coma, seizure, leukocytosis, rhabdomyolysis, hyperthermia


Lab Data & Monitoring

  • 找出病人喝的農藥罐子,會比下列數據更能幫助診斷
  • 出現中毒症狀的病患:CBC, Scr, BUN, liver function, serum electrolytes, arterial blood gases (ABG), urinalysis (U/A), chest X-ray (CxR)
  • 出現明顯中毒症狀的病患:ECG & continuous cardiac monitoring
  • 病患大量 / 蓄意進食,或出現 GI injury 症狀之病人:排個鏡檢 (endoscopy) 吧
  • 一般醫院不會建置 GlySH 的檢測組套,再者其血中與尿中濃度也與臨床處置不大有關係...

Treatment


目前仍是以支持療法 (supportive therapy) 作為治療 GlySH 中毒的主要處置方式


Decontamination [4,5] 

  • 表皮、眼睛等局部接觸者,應以大量 normal saline 沖洗
  • 針對蓄意服食或大量服食者,且意識清醒並離服用時間較近時,可使用鼻胃管或經食道(nasogastric or orogastric aspiration) 抽吸胃部餘量,減少吸收。
  • 洗胃與否目前仍有爭議
  • 不建議催吐
  • 活性碳 (activated charcoal) 理論上可以吸附 POEA,但臨床成效並不好,因此使用與否仍有爭議
  • 病人會狂拉不止,所以不要再給予瀉下劑

Elimination
  • GlySH 能很快的排除到尿液之中,所以維持 urine output 是很重要的 [5] 。
  • 曾有不少 case report 指出 hemodialysis 或連續性腎臟替代療法 (continuous renal replacement therapy, CRRT) 能快速地幫助毒物排除 [6, 7]

Antidote

  • 目前沒有專一解毒劑

Supportive Care [4,5
  • Airway - 必要時可能需以氣管插管 (endotracheal intubation, ETT) 介入
  • Fluid & electrolytes - 嚴重者可能會上吐下瀉到脫水、電解質失衡,進而造成心律不整、低血壓、hypovolemic shock
  • Mucosa injury
    • 可使用 lidocaine 漱口以緩解口腔潰瘍的不適
    • 可考慮投予 H2-blocker or PPI 以緩解腸胃道黏膜破損與潰瘍,但目前並無實證支持
  • Severe cases
    • 腎功能不佳或大量食入且症狀嚴重者,可使用 hemodialysis or CRRT 協助校正代謝性酸中毒 (metabolic acidosis) 與高血鉀 (hyperkalemia) 等危及生命之症狀
  • GlySH 雖然叫醣磷類,但它跟有機磷中毒完全沒關係,也不會影響 acetylcholinesterase (AChE),因此 2-PAM (atropine / pralidoxine) 在這裡是完全沒有治療角色的,也不建議使用

Follow Up [5
  • Home Criteria
    • 意外或少量食入,且症狀輕微或無症狀者,回家吧孩子~
  • Observation Criteria
    • 蓄意食入者,或症狀較明顯者,建議留觀 4 - 6 hr
  • Admission Criteria
    • 症狀嚴重者...
    • ICU Criteria:符合下列四項糟糕預後指標其中之一者
      • 呼吸窘迫 (respiratory distress)
      • 肺水腫 (pulmonary edema)
      • 需透析以治療期腎衰竭或酸中毒 (renal failure or acidosis requiring hemodialysis)
      • 高血鉀 (hyperkalemia)
  • Consult Criteria
    • Consult pulmonologists, nephrologists and toxicologists is necessary


Conclusions

  GlySH 是全世界最常見的除草劑,其主要毒性成分為介面活性劑 (POEA),若非蓄意食入且施以適當支持性治療,患者的死亡率並不高 (survival rates ~90% in pt have ingested < 200 mL of GlySH) [5]

  GlySH 之中毒處置一般以支持性治療為主,而對於蓄意或大量食入者,仍須謹慎處理肺水腫、呼吸窘迫、低血壓、代謝性酸中毒與高血鉀等併發症。


References

  1. Federal Register.“Glyphosate Pesticide Tolerances”. 11 April, 1997: 17723-17730.
  2. Lancet. 1988 Feb 6;1(8580):299. 
  3. Vet Hum Toxicol. 1997 Jun;39(3):147-51.
  4. Toxicol Rev. 2004;23(3):159-67.
  5. Micromedex® Toxicology: Detailed evidence-based information (POISINDEX® Managements). Glyphosate. Truven Health Analytics Inc.
  6. Clin Nephrol. 2007 Sep;68(3):190-6. 
  7. Clin Toxicol (Phila). 2014 Jan;52(1):66-71.

2014年5月16日 星期五

殺鼠劑中毒 - 抗凝血劑 (Rodenticide Intoxication - Anticoagulants)

感謝 CMUH 急外毒物科主任 洪東榮 教授
在我碩士班毒物科實習時,給我的諸多鞭策與指導 (拜)

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目前市面上的殺鼠劑 (rodenticide) 有很多種,包括抗凝血劑、VACOR、磷化鋅等。其中,以抗凝血劑為主流。


香豆素 (coumarin) 是 vitamin-K antagonist (VKA),而目前 coumarin 衍生物 (derivate) 之中,臨床用途最重要的當屬於 warfarin (Coumadin)*


* Warfarin 命名小故事:

  • 1939 - University of Wisconsin 的 CampbellLink 發現 coumarin dicoumarol 具有抗凝血效果
  • 1948 - Link 在 Wisconsin Alumni Research Foundation 的贊助下,合成出強效抗凝血劑
  • 取贊助機構的簡稱 WARF 與藥物母核 coumARIN,將新藥命名為 warfarin
  • 嗯... 開始使用作為殺鼠藥...


Anticoagulants For Rat-Poisoning

Classification of Anticoagulants

  用以滅鼠的抗凝血劑約莫分為需多次劑量毒殺(第一代, first generation)單次劑量毒殺(第二代 second generation)兩大類:
  • First generation 
    • Elimination half-life: shorter (~40 hr)
    • Minimum lethal concentration (MLC): higher
    • Supplement: warfarin (殺鼠靈)
  • Second generation (also named "Superwarfarin" or "long-acting anticoagulant rodenticide (LAAR)")
    • Elimination half-life: longer (weeks to months)
    • MLC: lower (100 times as potent as warfarin)
    • Supplement:  brodifacoum (可滅鼠), bromadilolone (撲滅鼠 / 快滅鼠), difenacoum (雙滅鼠), difthalone (立滅鼠) , flocoumafen (伏滅鼠), chlorophacinon (可伐鼠 / 樂滅鼠), coumatetralyl (克滅鼠), etc

Mechanism of Action

  這些 anticoagulants 主要是藉由抑制 vitamin-K cycle (subunit 1 of the vitamin K epoxide reductase complex, VKORC1),而干擾包含 coagulation factor II (prothrombin)、VII (proconcertin)、IX、X 之外在路徑 (extrinsic pathway) 的凝血調控,進而增加出血風險。


Epidemiology

  殺鼠劑中毒的案例並不常見,往往是蓄意或是具有自殺意圖才會服用大量殺鼠劑。而孩童族群若非蓄意食入,通常也不致於會造成凝集病變 (coagulopathy) 或生命危險。


Signs, Symptoms & Lab Finding

  • Mild - Moderate Toxicity: 大多為非蓄意大量服食之患者,通常是無症狀 (asymptomatic) 或是僅有容易瘀血 (easy bruising) 的輕微症狀。
  • Severe Toxicity: 通常為蓄意大量服食之患者,若無治療介入,則可能出現為期數天至數週的易出血傾向 (bleeding diathesis),並可能出現危機生命的併發症 (GI bleeding, intracranial bleeding, hematuria, intraabdominal or retroperitoneal bleeding, etc)。
  • Lab data
    • 一般而言,若為非蓄意服食,且無症狀之病患,則不一定要 follow lab data (問題是在台灣誰敢不 follow 啊...)
    • 若病人為蓄意服食或是有出血症狀者,建議測 PT/INR,但由於這類如同 warfarin 的抗凝血劑本身作用就比較慢,所以在誤食單一劑量之老鼠藥後的 24 - 48 hr 內,其 INR 數值可能是正常的
    • 當病人嚴重出血時,應密切追蹤 INR 與 complete blood count (CBC),以確認病人是否發生 coagulopathy 與作為調整 vitamin-K 的參酌依據
    • 若病人本身已有服用治療性之 VKAs則不管症狀嚴重與否,都應先測 baseline PT/INR,並於 24 - 48 hr 後再追蹤一次作為對照,以瞭解是否有凝血惡化加劇之風險。

General Principles of Treatment [1]

  • Decontamination
    • 對於蓄意服食大量者,建議先給予活性碳 (activated charcoal)
    • 非蓄意者,或小孩子,一般而言不需投予 activated charcoal
    • 不需要進行洗胃 (gastric lavage) 和全腸道灌洗 (whole bowel irrigation)
  • Enhanced Elimination
    • 血液透析 (hemodialysis) 無法將藥物洗出來,無效
  • Supportive Care
    • 雖然 anticoagulant 中毒不大會影響到呼吸道,但對於嚴重出血的病人 (intracranial bleeding),可考慮進行氣管插管 (endotracheal intubation, ETT),以維持呼吸道暢通
  • Antidote
    • 症狀輕微或無症狀者(包含 < 6 y/o 之孩童),通常不需治療介入,僅需監測 INR
    • 如病患誤食前,並未使用治療性之 VKAs
      • 當 INR > 2.0,可以考慮投予 vitamin K1 (phytonadione) 進行治療
      • Vitamin K1
        • 起始作用時間相當緩慢 (4 - 8 hr)
        • 當病人狀況不穩定時,應以 IV or SC 作為起始治療途徑,帶病人狀況穩定再改以口服投予
        • Dosing for severe coagulopathy: 20 - 40 mg vitamin K1 initially, further dosing guided by INR monitoring
        • Dosing for LAAR-intoxication: 400 mg initially, followed by 50 - 800 mg/day PO doses for maintenance, for weeks to months [2]
    • 如病患誤食前,正在使用治療性之 VKAs
      • 目前並無對此族群標準的解毒程序,以下為根據 2012 ACCP guidelines 對於 VKAs overdosing 的指引 [3]:
      • Pt with (w/) INR < 4.5 without (w/o) bleeding: 建議停掉幾次 VKAs 劑量,並持續投予 vitamin K (1 - 2.5 mg or 2.5 - 5 mg)。直到 INR 降至原有治療目標時,再以低劑量 VKAs 回復抗凝血治療
      • Pt w/ serious or life-threatening bleeding: 停用 VKAs,並投予凝血酶複合濃縮物 (prothrombin complex concentrate, PCC) 加上 vitamin K (5 - 10 mg) by slow IV infusion,並考慮加入新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma, FFP)
  • Transfusions
    • 若病人出現危及生命之大出血時:
      • 需要儘快反轉凝集病變:PCC and/or FFP,同時加入 vitamin K1 [4]
      • PCC 效果快,恢復體力也快 (Time to reach INR < 1.5: PCC - 17 hr vs. FFP - 30 hr) [5]
  • Follow Up
    • Home Criteria
      • 當病人是非蓄意誤食,且服用 LAAR  劑量 < 1 mg 者
      • 只要沒事就可以回家了 (無誤),門診 follow up (OPD f/u) 即可
    • Observation Criteria
      • 蓄意進食者、慢性服用 LAAR 者、服用 LAAR 劑量 > 1 mg 者、服用 LAAR 劑量 < 1 mg 之孕婦等
      • 通常短期留觀是不大有用的...
      • 待 INR < 2 且未伴隨出血狀況,就可以 OPD f/u
    • Admission Criteria:
      • Active bleeding w/ a bleeding diathesis
    • Consult Criteria:
      • INR 不斷竄升、大出血或出現其他併發症時,會診毒物科醫師
      • 病患曾接受如瓣膜置換術等重大複雜性心血管疾病,需使用抗凝血藥物治療者,會診心臟科醫師
      • 蓄意吞食老鼠藥者,會診精神科醫師




Conclusion



  面對急性中毒時,若能快速辨識毒物來源與成分,相信能對救治的成功率增添幾分把握。

  先前在 CMUH 毒物科實習時,曾接過一位將 brodifacoum (可滅鼠) 當巧克力吃的 6 歲小底迪,他的 PT/INR 在留觀過程中都是正常的,因此也沒有做什麼介入,出院後一整個月的回診也沒發現什麼異狀。我想除了他吃的劑量不多之外 ( < 1 mg),小孩子對這類老鼠藥的抗性似乎也是蠻高的。

  大抵上,抗凝血型殺鼠藥的中毒處理不外乎是追蹤 PT/INR,並視情形給予 vitamin K1 進行毒性反轉當嚴重出血時,則需快速以凝血酶複合濃縮物 (prothrombin complex concentrate, PCC) 加上 vitamin K (5 - 10 mg) 以校正 coagulopathy,新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma, FFP) 也是可以考慮加入的小幫手。

  然而,若當病患本身有服用抗凝血劑,或是患有肝病或心臟病時,中毒的處理可能會變得更加棘手...



References

  1. Micromedex® Toxicology: Detailed evidence-based information (POISINDEX® Managements).  Anticoagulants-Long Acting. Truven Health Analytics Inc. 
  2. Ann Emerg Med. 2000 Sep;36(3):262-7. 
  3. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e152S-84S.
  4. British J Hematol. 2011; 154: 311-24. 
  5. Ann Pharmacother. 2011 Jul;45(7-8):869-75.

2014年5月7日 星期三

抗憂鬱藥物與自殺行為 (Antidepressants & Suicidal Behavior)

面對挫折,仍然要努力地抱持希望與熱情,期待雨過天晴的彩虹
What doesn't kill you makes you stronger


  自從在 selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) 崛起以後,傳統的 tricyclic antidepressants (TCAs) 便逐步的被取代。而今,SSRI 與 serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) 以是治療憂鬱症的主流藥物,而包括 bupropion (Wellbutrin), trazodone (Mesyrel) 等新型 atypical antidepressant,也在治療方面提供不一樣的選擇。

* SSRI: citalopram (Cipram), fluoxetine (Prozac), fluvoxamine (Luvox), paroxetine (Seroxat) , sertraline (Zoloft)


SSRIs vs. Suicidal Ideation

  早在 1990 年代初期,SSRIs 就被懷疑其與自殺之間,並不單純 [1]。根據 meta-analysis 的研究結果顯示,相較於 placebo,SSRI 可能造成近兩倍的自殺意圖 (suicidal ideation) 風險 (OR, 1.95; 95% CI, 1.28-2.98) [2]。

  SSRI 與自殺的糾葛,似乎也與病患年齡有關。US FDA 在 2006 年公布 meta-analysis 指出 [3]:

  • Suicidal behavior or ideation and for suicidal behavior only
    • Age < 25 y/oOR, 1.62 (95% CI, 0.97 - 2.71) & 2.30 (1.04 - 5.09)
    • Age 25 - 64 y/o: 0.79 (0.64 - 0.98) & 0.87 (0.58 to 1.29)
    • Age > 65 y/o: 0.37 (0.18 - 0.76) & 0.06 (0.01 - 0.58)
貌似越老越不會自盡耶~!   (擴張解釋ing)

Dose & Age vs. SSRIs & Deliberate Self-Harm (DSH)


  為瞭解劑量、使用期間、病人年齡對於 SSRIs 與自殺的相關性,哈哈哈哈佛 (Harvard School) 決定做個研究來看看... [4]

  值得注意的是,他們以較的「蓄意自殘 (deliberate self-harm, DSE)」作為評估 suicidal ideation/behavior 的指標。

Study Design
  • Cohort study
  • Age: 10 - 64 y/o (divided into 2 group: 10 - 24 y/o & 25 - 64 y/o)
  • Diagnosis: depression
  • Medicine: Initiated SSRIs (citalopram, sertraline, fluoxetine) w/o other antidepressants
  • Dose Category: 
    • Modal dose: citalopram 20 mg/d, sertraline 50 mg/d, fluoxetine 20 mg/d
    • High dose: more than modal dose
  • Follow-up duration: primary: 60-day period; crude rates period: 1-year
  • End-point: first deliberate self-harm (DSE) episode (ICD-9: 950 - 958):
    • 950 Injury to optic nerve & pathways
    • 951 Injury to other cranial nerve(s)
    • 952 Spinal cord injury w/o evidence of spinal bone injury
    • 953 Injury to nerve roots & spinal plexus
    • 954 Injury to other nerve(s) of trunk excluding shoulder & pelvic girdles
    • 955 Injury to peripheral nerve(s) of shoulder girdle & upper limb
    • 956 Injury to peripheral nerve(s) of pelvic girdle & lower limb
    • 957 Injury to other & unspecified nerves
    • 958 Certain early complications of Physical trauma
  • 3 time periods of crude rates of DSH : day 1-30, days 31-90, & days 91-360
所有病人在開始投藥前,都接受了至少 12 個月的病歷回顧,以了解其併用藥物(皆不含 antidepressants)與其他 baseline 資料。


Major Results

Although the hazards were proportional throughout the 1-year follow-up period,
most of the events occurred in the first 3 months after initiation.
  • 約有近半數的患者直接以 high dose SSRI 作為起始治療 (45%)
  • 絕大多數的 DSE 發生於投藥後三個月內
  • DSH Rate (per 1000 person-years)
    • Age 10 - 24 y/o
      • Modal dose: 14.7 (95% CI, 11.5 - 18.5)
      • High dose: 31.5 (24.9 - 39.3)
    • Age 25 - 64 y/o
      • Modal dose: 2.8 (2.1 - 3.6)
      • High dose: 3.2 (2.3 - 4.5)
  • 在 10 - 24 y/o 組high dose 組發生 DSE 比率顯著高於 modal dose 組 (HR, 2.2; 95% CI, 1.6 - 3.0)
  • 在 10 - 24 y/o 組,每 1000 人於治療期間起算 90 天內發生 DSE 的風險方面,high dose 組為 modal dose 組的 7 倍  (HR, 7.3; 95% CI, 3.6 - 11.1)
  • 在 25 - 64 y/o 組,無論是 dose, treatment duration 的比較,都與發生 DSE 比率沒有顯著差異


Discussions

  • SSRI 與 suicidal behavior 的關係目前仍未被明瞭,可能源於很多原因,包括 suicidogenic adverse effects (akathisia, insomnia, panic attacks)(靜坐不能的時候不小心摔個鼻青臉腫), episode-shifting effect (from depressive to manic), and paradoxical worsening of depression
  • SSRI 劑量與發生 DSE 風險之探討
    • 使用 high dose 者,其 drug discontinuation syndrome 的頻率較高,後果通常也較嚴重 [5]
  • 病患年齡與發生 DSE 風險之探討
    • 曾有研究指出,相較於年長病患而言,年輕的病患若要改善憂鬱症狀,會傾向使用較高劑量的 fluoxetine [6];就連安慰劑而言,年輕患者也需要較高的劑量... 特別是孩童 (驚) [7]
    • 目前無法解釋為何年紀越長的病患之 DSE 風險,貌似越不受 SSRI 劑量與暴露時間的影響
  • SSRI 不是需要 titrate 的嗎?為何研究中有近 45% 的患者是直接以 high dose 作為 initial therapy 呢?
    • 可能是這些病患的症狀表現,被醫師推論是 DSE 的高風險族群,故開立 high dose 治療之 (eg, history of treatment nonresponse or positive response only at a higher than modal dose)
  • 曾有研究指出,貿然的 discontinuation, titrate and/or taper dose,都可能會造成自殺意圖增加 [8]


Conclusions

  • 對於 10 - 24 y/o 的病患而言,投予 high dose SSRI 發生 DSE 的風險,是使用 modal dose 的 2 倍以上 (HR, 2.2; 95% CI, 1.6 - 3.0)
  • 孩童或年輕的憂鬱症患者,發生 DSE 的風險較年長之憂鬱症患者高
  • 絕大多數的 DSE 好發於開始投與 SSRIs 之後的前 90 天
  • 孰利孰弊 - 抗憂鬱藥物的劑量不一定與臨床治療效果有關(antidepressants dose is generally unrelated to therapeutic efficacy)


References

  1. N Engl J Med. 1991 Feb 7;324(6):420. 
  2. Arch Gen Psychiatry. 2006 Mar;63(3):332-9. 
  3. BMJ. 2009 Aug 11;339:b2880. 
  4. JAMA Intern Med. 2014 Apr 28. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1053.
  5. Am J Psychiatry. 2005 Sep;162(9):1756-7. 
  6. Arch Gen Psychiatry. 2012 Jun;69(6):572-9. 
  7. Am J Psychiatry. 2009 Jan;166(1):42-9. 
  8. J Clin Psychiatry. 2009 Aug;70(8):1069-77.