從南韓梨花附醫早產兒群聚促死事件，淺談 Citrobacter sp 感染

近一個月前，南韓梨花女子大學附醫新生兒加護病房 (NICU)，有四名早產兒在數小時之內相繼死亡。
　　
後續鑑識報告發現四名嬰兒中，有三名小孩的血液培養報告顯示為 Citrobacter freundii 這隻格蘭氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli; GNB)。
　　
進一步報告顯示，這些早產兒接受的全營養靜脈注射液 (TPN) 有被 C. freundii 所污染... 0rz
　　
【強調】這四名早產兒的死亡是不是能全部歸因於 C. freundii 感染，仍需更多證據以釐清。


#rest_in_peace

　

━━━━━ 今天就來聊聊 Citrobacter sp ━━━━━


C. freundii 為腸細菌屬 (Enterobacteriaceae)，可以在土壤、汙水、食品等環境中出現，同時，也存在於人體腸道內。
  　　
某種程度上來說，Citrobacter sp 是比較後線的院內菌株，他的抗藥性主要來自：
　　
∎ 先天性惡論｜自產的 beta-lactamase

∎ 後天交到壞朋友｜從別種 GNB 的質體 (plasmid) 交換而來 Extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) 基因，導致 Citrobacter sp 對 cephalosporin, penicillin, aztreonam 等藥物產生抗藥性。

∎ 環境逼我走絕路｜Citrobacter sp 可被 cephalosporin 類藥物誘導出自身染色體上的 AmpC 基因，產生 AmpC cephalosporinases，並對前三代 cephalosporin 產生抗藥性。
　　　　
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Citrobacter sp 雖為腸道菌叢之一，但臨床上對於部分免疫力較弱、經過數輪抗生素轟炸過的病人而言，依然可能造成泌尿道感染 (UTI)、院內肺炎 (nosocomial pneumonia)、腹腔內感染 (intra-abdominal infection; IAI)，以及新生兒腦膜炎或敗血症。
　　
對於 Citrobacter sp 的治療，若敏感性試驗尚未出爐之前...
☞ 非嚴重感染且院內 MDR GNB 比例 <20%：可考慮以 piperacillin/tazobactam (Tazocin) 作為首選治療
　　
☞ "嚴重感染" 或 "院內 MDR GNB > 20%"：Meropenem
　　
☞ 待敏感性試驗出爐後，若為 ESBL/AmpC (+)，可視 MIC 調整為 imipenem, meropenem, doripenem, ceftolozane-tazobactam (Zerbaxa), ceftazidime-avibactam (Avycaz), or meropenem-vaborbactam (Vabomere)。
　　
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熊大讚曰：「Citrobacter sp 只是基因壞，人不壞。」
　
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補充：

其實我認為若將此事全部推給【抗生素濫用 > citrobacter 冒出來 > 污染 TPN > 造成小朋友死亡】是有可議之處的。

TPN 是怎麼被污染的，哪個環節出錯，一定是需要好好追究的（該醫院以被降級，但該釐清問題檢討環節的社會責任還是必須的），今天會不會只是 Citrobacter 剛好被不潔的手亂揮沾到，並在沒有標準消毒流程下配置 TPN 所以才導致憾事發生，那麼倘使今天污染 TPN 的是 Streptoccus aureus, Streptococcus viridans 這種在醫院不是那麼後線才會出現的菌，那是否真能反證這家醫院的感控做的一級棒嗎？我想這就不一定了。

濫用抗生素必然會提高抗藥性與超級細菌的產出，但正常使用抗生素的狀況下，依然有可能產生抗藥性與超級細菌，但我們能做的，就是做好抗生素管理計畫，不要過度浮濫、貿然動用後線抗生素、或是不必要的延長抗生素療程，才能將醫源端的抗藥性問題限制在一定的範圍。

不只醫院，社區、診所，都應該更審慎的面對抗生素的開立，別看到上呼吸道感染、單純泌尿道感染就把 quinolone 直接丟上去... 這樣代償的會是十年、二十年後的我們... 以及我們的孩子們。

至於畜牧用、漁業用、環境用抗生素導致的抗藥性，那就是另一個很大的故事了... 這就留給農委會去做功德了...

世上最可怕的不是眼前的病菌，而是那無藥的未來。

原始報導連結：https://goo.gl/nahrnK

US CDC | Antibiotic / Antimicrobial Resistance: https://goo.gl/1sGdgn


#citrobacter #enterobacteriaceae #contaminate #ICU

藥物交互作用：dolutegravir vs. metformin

今天夢到一筆有趣的處方：

• 診斷：HIV/AIDS, type 2 DM
• Rx
  Triumeq (abacavir/lamivudine/dolutegravir) 1# PO HS
• Amaryl M (glimepiride/metformin) 2/500 mg/tab 1# PO BID

有沒有發現交互作用了呢？

如果沒發現，我們拜請 Micromedex Drug Interaction 來指引一下 [1]：

▋Dolutegravir vs. Metformin

• 嚴重度 (severity)：major
• 文獻 (documentation)：excellent
• 起始時間 (onset): not specified
• 交互作用影響 (interaction effect)：
  併用 dolutegravir 與 metformin 會導致 metformin 的濃度增加
• 臨床處置 (clinical management)：
  如兩者併用時，建議 metformin 起始日極量應為 1,000 mg/day，並謹慎監測血糖、腎功能，以及 metformin 相關副作用。

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DTG 屬於嵌合酶鏈轉移抑制劑 (integrase strand transfer inhibitor; INSTI)(又稱 "嵌合酶抑制劑 (integrase inhibitor; II)")，能抑制愛滋病毒反轉錄完的 cDNA 嵌合至人類宿主基因體 (genome)，阻斷病毒複製。

Metformin 這就不用多介紹了，主要來介紹與它高度相關的兩個轉運蛋白 [2]：

• OCT2 (organic cation transporter 2; SLC22A1)
• 坐落於腸細胞基底膜，負責 metformin 的便利性擴散 (facilitated diffusion) 吸收
• 坐落於肝細胞，使 metformin 可進入肝細胞中發揮抑制糖質新生作用的藥理作用 
• 坐落於腎細胞的頂端膜，使血中的 metformin 可進入腎細胞，進而被移除至尿液
• MATE1 (multidrug and toxin extrusion 1 transporter; SLC47A1)
• 坐落於肝細胞，能排除肝細胞中的 metformin
• 坐落於腎細胞，能移除腎細胞中的 metformin 至尿液中

DTG 為 OCT2 與 MATE1 的抑制劑，而 metformin 剛好是這兩個轉運蛋白的受質。兩相交互作用的淨效應主要發生在腎臟，造成 metformin 的排除路徑受阻，最終導致 metformin 的血中濃度與 AUC 上升。

▋DTG 的劑量，與抑制 metformin 排除並導致其血中濃度增加的效果具有正相關 [3-4]：

• DTG 50 mg QD and metformin 500 mg BID
  - metformin Cmax: +66%
  - metformin AUC: +79%
• DTG 50 mg BID and metformin 500 mg BID
  - metformin Cmax: +111%
  - metformin AUC: +145%

▋DTG 與 metformin 的交互作用，臨床上的影響真的很大嗎？

• 著名的 Liverpool HIV drug interactions 認為，這個交互作用的等級是 "potential interaction"，而且證據等級是 "Low"... [3]

• 2017 年，有一篇 retrospective 的微型研究 (N = 15)，使用 DTG 50 mg qd 以及未調整劑量的 metformin 進行分析，他們發現在併用 DTG 前後，患者的 HbA1c 與血糖值都沒有顯著改變（是說人數那麼少...），也沒有發生特別的藥物不良反應（是說人數那麼少...）。因此他們主張，這樣的交互作用在臨床上的影響並不大，甚至不需要調整 metformin 的劑量，只要監測相關參數就好 [5]。
• 另一篇 retrospective 的微型研究 (N = 19) 中則指出，在併用後兩者後，有 13 位患者出現 Scr 升高的情形 (median increase of 0.3 mg/dL)。此外，在 13 位患者併用這兩個藥 3 個月與 6 個月的比較上，HbA1c 似乎有略微下降，而 CrCl 則沒有持續惡化 [6]。

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個人觀點：

• 這些研究都是微型研究，保守一點來看，其實樣本數都太小，看不出特別的差異。
• 目前對於腎功能較差 (CrCl 45 - 60 ml/min) 的族群之研究幾乎沒有。
• 我認為對於腎功能較差的患者，當 DTG 要與 metformin 併用時，如以 metformin 1,000 mg/day 作為建議起始日極量為基準，或許會是比較安全的作法（建議等級：我不是專家，大家參考看看就好）。

延伸困境：
我認為如果單純只有 DTG vs. metformin 的時候，還算是好調整、好監測、好介入的。但萬一有個病人是...

• 診斷：HIV/AIDS, type 2 DM, pulmonary Tuberculosis
• 對 NNRTI 和 PI 類藥物無法耐受或具抗藥性
• Rx:
  Triumeq 1# PO HS
  DTG 50 mg/tab 1# PO QDAM
  Metformin 500 mg/tab 1# PO BID
  Rifampin / isoniazid / ethambutol / pyrazinamide

▋Drug Interaction: DTG vs. Rifampin
　Rifampin 會誘導 DTG 代謝，因此要加一顆 DTG 變成 50 mg q12h
▋Drug Interaction: DTG vs. Metformin

　DTG 劑量加倍（雖然會被 rifampin 抵消一部分），在此狀況下抑制 metformin 排除的效果是否會加倍猶屬未知。

▋Drug Interaction: Rifampin vs. Metformin
　Rifampin 會誘導肝臟 OCT1 表現，提高 metformin 濃度與降血糖效果

呃啊... 醫師你要不要考慮換 insulin?



References

1. Micromedex Drug Interactions. By Truven Health Analytics Inc. on the App Store - iTunes - Apple.
2. Gong L, et al. Pharmacogenet Genomics. 2012 Nov;22(11):820-7.
3. HIV Drug Interactions, University of Liverpool.
4. Zong J, et al. J Int AIDS Soc. 2014 Nov 2;17(4 Suppl 3):19584. 
5. Gervasoni C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017 May 1;75(1):e24-e26.
6. Masich A, et al. Int J STD AIDS. 2017 Jan 1:956462417695995.

血液透析患者使用 vancomycin 之建議濃度監測時機

間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iH/D) 患者若是接受 vancomycin 靜脈注射治療感染症，建議抽血時間會是在透析前？還是透析後呢？

如果想透析後抽，應該透析後多久再抽呢？

蛤？洗完腎多久抽？有差嗎？嗯... 其實有的。

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首先，先讓我們來看看透析對 vancomycin 的影響：

• 目前 H/D 大多以高透量透析為主 (high flux; HF)。高透量膜的可以清除中、大分子的尿毒與雜質，也能在短時間移除大量水份和濾除小分子毒素。
• 根據研究顯示，每經過 3 - 4 小時的 HF-H/D 後，vancomycin 的血中濃度約略會下降 30  - 38% [1]。

接下來我們來看看 vancomycin 在末期腎病 (end stage renal disease; ESRD) 並接受 iH/D 的患者，其血中濃度的變化 [2]：

• 在透析前，vancomycin 的血中濃度是下降的非常緩慢的，而且分布穩定，斜率非常的和緩。
• 在 4 小時的透析期間，血中 vancomycin 濃度快速被透析膜洗出，而呈現急遽下降的曲線，並於透析結束後，達到 vancomycin 血中濃度的最低點。
• 透析結束後的 4 - 6 小時中，vancomycin 的血中濃度會因反彈現象 (rebound effect) 而出現重分布期 (redistribution phase)，主要因素有二：

1. 血中的 vancomycin 自蛋白結合態的形式中，部分釋出為自由態 (free form) 而達到新的平衡。
   * vancomycin protein binding: 18% (ESRD) to 55% (normal renal function).
2. 部分已穿透至組織腔的 vancomycin，重新回填回血管腔中 (Vd, 0.2 - 1.25 L/kg)。

• 待重分布期結束後，vancomycin 的血中濃度轉以非常緩慢的速度下降。

因此，我們可以發現相較於透析後，在透析前的時間點抽測 vancomycin serum level，受到的干擾因素會比較少，因此目前大部分的文獻也是建議抽測 pre-H/D vancomycin level 為調整劑量的依據 (prefer method)[3]。此外選在透析前抽測 vancomycin 血中濃度，或許能幫檢驗科爭取時間，並有機會及時地在透析完之後，立刻調整劑量。

若要等透析後才抽，的確是也有少部分文獻支持這樣做啦，只是要等透析結束後 4 - 6 hr，亦即待重分布期結束之後，才會測得比較穩定的濃度；如果透析結束後馬上抽，反而容易因為誤判濃度而添加不必要的高劑量 vancomycin (under-estimate)。

另一方面，vancomycin 通常會在透析後跟著給，如果好巧不巧這位仁兄剛好是濃度比較低的，而你又想等到透析後 4 -6 小時才測濃度，某種程度上可能會讓他處於 8 - 10 hr 的 vancomycin sub-therapeutics level 狀態（透析 4 hr + 重分布 4 - 6 hr = 8 - 10 hr），或許也為治療增添了一些不確定性。

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對於 ESRD-iH/D 患者接受 vancomycin 治療，vancomycin 之建議濃度為 [3]：

1. 對於輕、中度或非複雜性感染：
• pre-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL
• post-H/D serum vancomycin level: 10 - 15 ug/mL
2. 對於重度或複雜性感染：
• pre-H/D serum vancomycin level: 15 - 25 ug/mL
• post-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL

References:

1. Ariano RE, et al. Am J Kidney Dis. 2005 Oct;46(4):681-7.
2. Welage LS, et al. J Am Soc Nephrol. 1995 Oct;6(4):1284-90.
3. Crew P, et al. Am J Health Syst Pharm. 2015 Nov 1;72(21):1856-64.

Perampanel 起始劑量該怎麼給

最近夢到某巴拿馬團隊遇到了一位同時上了四種癲癇藥 (antiepileptic drug; AED) 都壓不下來的皮卡丘，在沒有其他有效的選擇下，他們幫他申請了一個不同機轉的 AED ⎯ perampanel (癲控達，Fycompa FC tab)。

Perampanel

• 上市年份：2012
  （因為 ILAE 和 AACE guideline 都還沒更新所以都還沒有它的角色）
• 適應症：
• 年齡限制：12 歲以上之成人或青少年
• 局部癲癇發作合併或未合併續發型全身發作之輔助治療 (focal onset seizure; adjunct)
• 原發型全身性強直陣攣癲癇發作併有原發性全身發作之輔助治療 (primary generalized tonic-clonic seizure; adjunct)
• 藥理機轉：perampanel 為一選擇性、非競爭性之 ionotropic α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamate receptor 抑制劑，可降低興奮性突觸反應，達到抗癲癇活性。

• 藥物動力學：
• 吸收：快速且充分吸收，食物只會延長 Tmax，不大會影響 AUC
• 分布：~95%，主要黏在 albumin 和 α1-acid glycoprotein 上。
• 代謝：
• 主要由肝臟酵素代謝：CYP3A4 (major), 1A2 (minor), 2B6 (minor)
• Half-life elimination: ~105 hr
• 排泄：糞便 (48%)；尿液 (22%)
• 劑量調整：
• Renal impairment:
• CLCr > 50 mL/min: 甭調
• CLCr 30 - 49 mL/min: 小心調整劑量
• CLCr < 30 ml/min or dialysis: 沒有 study data，不建議使用
• Hepatic impairment:
• Child-Pugh A: 起始劑量 2 mg，每 2 週可上調 2 mg，極量 6 mg hs
• Child-Pugh B: 起始劑量 2 mg，每 2 週可上調 2 mg，極量 4 mg hs
• Child-Pugh C: 沒有 study data，不建議使用

夢裡面這位皮卡丘同時使用了 carbamazepine, levetiracetam, lamotrigine 和 lorazepam inj 這四種 AED。

▋ 請問 perampanel 的建議劑量要怎麼抓呢？

Perampanel 與 lamotrigine 很像，都是需要看當下併用的 AED 是否有影響到自己的代謝路徑，來決定自己的起始劑量及 titration interval ，完全就是個看別人臉色的孩子！

可喜的是，與 lamotrigine 相較，phase II 的葡萄糖醛酸化 (glucuronidation, UGT) 共軛代謝對於 perampanel 的生物轉換路徑上影響不大。

因此我們只要記得：當 perampanel 併用 carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin (and fosphenytoin) 這 3 - 4 個主要的 enzyme-inducing AED 時，起始劑量需要從 2 mg 提高到 4 mg hs 即可。

因此夢裡面這位正在使用 carbamazepine 的皮卡丘，因為有 enzyme-inducing AED 併用的狀況下，perampanel 應該從 4 mg hs 開始投予，並觀察神經學症狀予以每週調升 2 mg，直到到達極量 12 mg/day 或無法耐受。

Micromedex Drug Interaction: perampanel vs. carbamazepine

• Severity: major
• Documentation: fair
• Onset: unspecified
• Management: 
• The initial perampanel dose should be increased to 4 mg hs.
• Monitor for clinical response & tolerability when enzyme-inducing AEDs are initiated or discontinued.

不要問我為什麼 perampanel 的錠劑顏色要弄的這麼花... 

因為 Eisai 公司的確是推出了 2 - 12 mg，共 6 種不同劑量、不同顏色的錠劑...

已經不novel的NOAC要改叫NOAC還是DOAC呢?

上週學長跟我分享了一個有趣的豆知識：

▋Novel oral anti-coagulants (NOACs) 都已經出來快七年了，已經不 novel 了，不過我上次聽到有醫師用 DOAC 來稱呼這一類的藥物，我想這是個好哏，你不妨分享一下XD 

是的，都長草一個多月了，也是時候分享一下了，感謝學長賜哏 m(_　_)m

NOACs 是從 2010 年，dabigatran (Pradaxa) 這個 direct thrombin (IIa) inhibitor 被 FDA 核准上市後，學界為了要把傳統的、非直接影響凝血因子的 warfarin 與這些新型態藥物做區隔，所討論出的新名詞。

其後， rivaroxaban, apixaban, endoxaban 等 Xa inhibitor 也被 FDA 核准上市。

6 - 7 年過去，novel 的東西也不 novel 了...

2015 年，International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 做了一系列問卷報告 [1]：

• 哪一個單一名稱「最適合」繼續用來代表這一類藥物：
• DOAC (direct oral anticoagulant): 29.9%
• NOAC (non-vitamin K antagonists [VKAs] oral anticoagulant): 28.6%
• TSOAC (target-specific oral anticoagulant): 23.4%
• 哪些名稱是「可以接受」繼續用來代表這一類的藥物：
• DOAC, 58.4%
• TSOAC, 49.4%
• NOAC, 39.0%.
• 其他候選名稱包括：NOAC (novel oral anticoagulant), ODI (oral direct inhibitor) 與 SODA (specific oral direct anticoagulant)。

而 2016 年，CHEST guideline for antithrombotic therapy for VTE disease 則全面改用 NOAC (non-VKAs oral anticoagulant) 稱呼這一類藥物 [2]。

不過目前學界對於這一類藥物的正式命名仍然有爭議，譬如有些人主張繼續使用 NOAC (non-VKAs oral anticoagulant) 可能會被誤會成 "NO" AntiCoagulants，而出現致命性的醫療事故，因此關於命名的奧義，目前還有得戰了...

References

1. Barnes GD, Ageno W, et al. Recommendation on the nomenclature for oral anticoagulants: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015 Jun;13(6):1154-6.
2. Kearon C, Akl EA, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016 Feb;149(2):315-52.

#謝謝王盃贊哏

抗癲癇藥物於接受連續性腎替代性治療之成人劑量調整建議 (Antiepileptic drugs dosing for adult patients receiving continuous renal replacement therapy)

晚輩今天不是來洗腎的，洗腎的學問實在太大了，從間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iHD)，連續性腎替代治療 (continuous renal replacement therapy; CRRT)，到後來出現的混和行透析模式 (hybird renal replacement therapy)，如持續性低效率血液透析 (sustained low efficiency dialysis, SLEDD) 和持續性低效率每日血液透析過濾術 (sustained low efficiency daily diafiltration, SLEDD-f)，看的我電解質都要失衡了...

今天要談的是抗癲癇藥物 (antiepileptic drug; AED) 在接受 CRRT 之成人的劑量調整。

相信我，我查過 MicroMedex 了，都沒有提到相關的建議 0rz 

-------- 使用前請詳閱使用說明書 --------

那些必須裝 CRRT 的大多是血液動力學不穩定的 critically ill patient，絕對不是裝來怡情養性的，可以想見這些患者身上往往會有很多共伴因子干擾（如：合併肝功能也不好、白蛋白過低（影響 free form)、同時併用具有代謝相交互作用的藥品、或是同時使用會競爭蛋白結合位的藥品交互作用等），而隨著 CRRT 的參數和流速功率等設定差異，都可能影響藥品濃度。因此，這些資訊都是僅作為基底參考，證據等級不高，建議還是要臨床狀況和藥物治療監測 (therapeutics drug monitoring, TDM) 的資訊為主，謹慎評估藥品療效和不良反應等參數，並逐步個人化的調整劑量。

-------- 閱讀完上述內容再往下看 --------


＜腎臟替代療法的洗滌機轉＞

RRT 滌除血液中的溶質 (solute) 的主要機轉，包括擴散作用 (diffusion)、對流作用 (convection)，以及比較不是那麼常見的吸付作用 (adsorption)。

Diffusion 主要應用在 iHD, CVVHD 上，乃利用透析液 (dialysate) 擴散而移除分子量 (molecular weight; MW) < 300 Da 的小分子溶質 (urea, creatinine)。

Convection 是 filtration 的主要原理，應用於 continuous venovenous hemofiltration (CVVH)，乃是利用膜兩端的壓力差及置換液 (replacement fluid) 以移除中型分子溶質 (MW: 300 - 5,000 Da) 與大分子溶質 (MW 5,000 - 50,000)。

換句話說，CVVH 對於 MW < 50,000 的藥物，可以說是能撈就撈，能濾就濾！

至於 continuous venovenous hemodiafiltration (CVVHDF) 則是集合兩家之長，同時兼具 diffusion 與 convection，為現役洗滌能力最強的腎臟替代療法。

＜哪些藥物比較容易被 CRRT 撈的不要不要的呢？＞

1. 分佈體積小的藥物 (Vd < 1 L/kg) 藥物都在血管腔裡，我不濾你濾誰？
2. 蛋白結合率低的藥物 (percent protein bound; PPB) free form 比例高，自然就像陳金鋒的全壘打一樣~ 留不住了~
3. 分子量低於 50,000 Da 幾乎所有的 AED 之分子量都低於 400 Da...

＜有沒有大觀念可以參考啊？＞

由於所有的 AED 分子量都低於 400 Da，大家平起平坐；因此，或許我們可以使用蛋白未結合率 (unbound fraction) 和該藥物是走肝臟代謝還是腎臟廓清來簡單劃分一下 [1-2]：

• Group A: possible removal by CRRT 低蛋白結合率，主要由肝臟代謝，此類藥物可能會被 CRRT 排除。
• Group B: significant removal by CRRT 低蛋白結合率，主要由腎臟廓清，CRRT 對 B 組藥物可說是能撈就撈！
• Group C: minimal removal by CRRT 高蛋白結合率，主要由肝臟代謝，CRRT 對此類藥物影響較小...
  → 高蛋白結合率的藥物一旦產生飽和後（如 overdose），其非線性藥物動力學 (non-linear pharmacokinetics) 所造成的影響將會呈現倍數放大。
  → 此外，在部分 critically ill patient 更發現，phenytoin 與 valproic acid 的 fraction unbound 都大幅增加 (phenytoin: 10% → 40%; valproic acid: 10-20% → 86%) [3-4]，致使 phenytoin 與 valproic acid 在此生理狀況下，更往 Group A 靠近，意即更可能被 CRRT 所移除。

＜有沒有劑量調整的表格可以參考啊？我保證會謹慎追蹤和調整劑量~＞

親愛的朋友，不是每家醫院都有豪華全套實驗室可以追蹤每一個抗癲癇藥的 TDM，但是有標要 TDM 的，一定要堅定的繼續追下去調整劑量，畢竟臨床上沒有兩個病人是完全一樣的，這個表格只是文獻上給我的基礎參考，而個人化醫療才能為病人制定出最適合的治療計畫 [2]。

• 此處 lamotrigine 劑量建議，是假定於患者並未同時使用 enzyme-inducing drugs (ex, carbamazepine) 或 valproate 時的建議劑量。
• Phenytoin 如用於肥胖症患者 (BMI > 30 kg/m2)，應使用理想體重 (ideal body weight) 做劑量參照指標。
• 此處 tiagabine 為患者正同時服用 enzyme-inducing AEDs 時 (carbamazepine, phenytoin, etc) 時之建議劑量；若患者沒有併用 enzyme-inducing AEDs，則應考慮調降 tiagabine 之劑量。
• Valproic acid 可能隨著患者是否為重症狀態，或是 valproic acid 藥物過量，導致 unbound fraction 大幅增加，因此在這些情況下，建議測量 free form 會較為準確。

＜誌謝＞

• 感謝 Neuro ICU 男神昊昊醫師賜梗 m(_  _)m

＜參考文獻＞

1. Mahmoud SH. Antiepileptic Drug Removal by Continuous Renal Replacement Therapy: A Review of the Literature. Clin Drug Investig. 2017 Jan;37(1):7-23. doi: 10.1007/s40261-016-0457-0.
2. Smetana KS, Cook AM, et al. Antiepileptic dosing for critically ill adult patients receiving renal replacement therapy. J Crit Care. 2016 Dec;36:116-124. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.06.023.
3. Oltrogge KM, Peppard WJ, et al. Phenytoin removal by continuous venovenous hemofiltration. Ann Pharmacother. 2013 Sep;47(9):1218-22. doi: 10.1177/1060028013503131.
4. de Maat MM, van Leeuwen HJ, Edelbroek PM. High unbound fraction of valproic acid in a hypoalbuminemic critically ill patient on renal replacement therapy. Ann Pharmacother. 2011 Mar;45(3):e18. doi: 10.1345/aph.1P308.

VX 神經毒素－絕地任務引領特務暗殺時尚 20 年

最近最夯的毒

大概就是疑似被北韓特務拿來暗殺金正男的神經毒素 - VX!

〔VX 是什麼？〕

VX 的縮寫是「venomous agent X」，於美軍化學部隊的代號為「EA-2192」；IUPAC: O-ethyl S-[2-(diisopropylamino) ethyl] methylphosphonothioate。

VX 純品為無色無味、低揮發性、高黏滯度的油狀液體，外觀近似機油。工業品的 VX 則為淡黃、棕黃色的油狀液體，有硫醇 (thiol) 氣味（能用心去聞也是蠻狂的）。由於高穩定性、低揮發性的物化性質，使 VX 即便在爆炸性分散後依然能有高度且持久的毒性（難怪絕地任務的漢默將軍會去偷這種化學武器飛彈！）[1-2]。

VX 是於 1954 年被英國帝國化學公司 (Imperial Chemical Industries; ICI) 研發出來的一系列有機磷殺蟲劑 (organophosphate, OP chemical compound) 之一，當時 ICI 將其中一項產物的商品化販售 (Amiton)。但由於這項毒物實在是太凶殘了，因此很快被撤回下市，英國史塔克國防工業當然不會錯過這個有戰略潛能的武器，於是立刻收編分析，並一度被其他國家實驗其作為生化武器的威能，實驗結果就是把四千多隻綿羊殺的不要不要的 [3]。
　　　　
      　
〔VX 很厲害嗎？〕

VX 是一種有機磷神經毒素 (nerve agent)，為第三級生物戰劑 (may cause irreversible effects which can be life-threatening)，MicroMedex REPROTEX / HAZARDTEXT 甚至形容 VX 是：

" ... They are probably the most poisonous of the known chemical warfare agents & confer high lethality in exposed populations, both military and civilians. "

可能是現存已知最強生物戰劑啊啊啊啊~~~

VX 以液體狀接觸或是氣化後吸入，均能在幾分鐘內快速抑制 acetylcholinesterase (AChE)，導致乙醯膽鹼 (ACh) 無法被其水解而大量堆積。若為經皮接觸（或經臉接觸）者，初期症狀是接觸部位肌肉抽搐或大量排汗，接著噁心及嘔吐，DMSO 可大幅增加皮膚對 VX 的吸收率（所以那條抹在金正男臉上的手帕塗的是複方嗎？）；吸入接觸者，則會出現流鼻水、劇烈支氣管收縮和胸悶；縮瞳 (miosis) 可以說是最明顯的早期症狀（所以當下狂點散瞳劑 atropine 可能就... 就死的比較有尊嚴一點），而後期則會導致中樞抑制、癲癇、心律不整、全身抽搐，最終呼吸衰竭而死 [4]。

• MUSCARINIC (PARASYMPATHETIC) EFFECTS
  may include bradycardia, bronchospasm, bronchorrhea, salivation, lacrimation, diaphoresis, vomiting, diarrhea, and miosis. 
• NICOTINIC (SYMPATHETIC AND MOTOR) EFFECTS
  may include tachycardia, hypertension, fasciculations, muscle cramps, weakness, and respiratory paralysis.
• CENTRAL EFFECTS
  may include CNS depression, agitation, confusion, psychosis, delirium, coma, and seizures. CNS effects may be slowly reversible or irreversible.

<最低致死濃度>

• Inhalation: 10 mg*min/m^3 to a 70 kg human adult at 15 L/min. 
• Skin exposure: 6 mg (Sidell & Borak, 1992), or 86 mcg/kg (RTECS, 2000). 
• An accidental release of VX in Skull Valley, Utah in 1968 killed approximately 4500 sheep. Some of the sheep killed were more than 40 miles away from the accident site (Columbia , 2001; HSDB , 2001). 綿羊 QQ

這一類的軍事神經毒素只要短暫接觸即可能在 1 - 10 分鐘之內死亡，若暴露濃度較低則可能延遲到 1 - 2 小時才死亡。

• VX 氣化後的毒性，是著名的沙林毒氣 (Sarin) 的 100 倍！
• VX 皮膚接觸的毒性，是著名的水果香化學武器－塔崩 (Tabun) 的 300 倍！

因此，VX 的毒發速度快過一日喪命散，毒性劇烈高過含笑半步癲！



〔VX 中毒處理〕

首先：要儘速移除患者身上可能的暴露（衣物？毒性凍膠或毒液？搬離毒氣室？），並盡可能維持呼吸道暢通及建立氣管內管（不需要再給 succinylcholine 之類的藥物了，中毒者已經夠鬆了）。直接口對口人工呼吸可能會跟著死，並不建議。若為口服食入，到院前可先給予活性炭吸附看，催吐可能會加重症狀，是絕對禁忌 [4-6]。

VX 是速效且毒性劇烈的有機磷神經毒素，暴露量幾乎就決定了一個人的生死，但依然可以靠對有機磷中毒卍解的 Antidote 套餐：Atropine + Pralidoxime (2-pyridine aldoxime methyl chloride; 2-PAM) 試著反轉毒性 [4-6]。

• Atropine: antagonize muscarinic effects
• 2-PAM: reverse neuromuscular blockade

若是在戰場上中毒，可是沒有時間叫救護車的，所以也有軍用的 Antidote kit：

• ATNAA (Antidote Treatment Nerve Agent Autoinjector; 現行美軍裝備 ) 與 MARK-I autoinjector kit (2008 年停產)
  -> 每一套 kit 含有兩套自動注射針，分別為 atropine 2.1 mg/0.7 ml 與 2-PAM 600 mg/2 ml，直接肌肉注射即可。

這種解毒劑似乎不用像凱吉哥一樣，要這麼帥氣的拿解毒針捅心臟... 我們還是捅一般肌肉就好了...

此外，如有癲癇症狀，建議以 diazepam 等 BZDs 反轉，若反應不佳，可考慮加入 phenobarbital 與 propofol 協同治療。
    　　
　　　
〔小結〕

原以為電影裡的東西看看就好，沒想到 1996 年的電影內容，引領了 20 年後的特務暗殺...



〔References〕

1. Chambers, Michael. "Substance Name: VX". ChemIDplus. U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health.
2. Material Safety Data Sheet "Lethal Nerve Agent (VX)". 
3. Greg Goebel. A History Of Chemical Warfare.
4. VX. Truven Health Analytics. Micromedex: Toxicology: Information to evaluate chemical incidents (HAZARDTEXT).
5. Military nerve agents. Truven Health Analytics. Micromedex: Toxicology: Information to evaluate chemical incidents (HAZARDTEXT).
6. Military nerve agents. Truven Health Analytics. Micromedex: Toxicology: Information to evaluate and treat acute exposures (MEDITEXT)

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最後推薦大家絕地任務 (The Rock, 1996) 這部電影，IMBd 7.4 ！

可以說是經典中的經典啊！

連電影配樂都是經典中的經典！

連過了 20 年的今日，鄉民都還是深深的懷念著這部神作呢！

[問卦] 帶一整串綠色彈珠走進台北車站或桃園機場

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補充：

ATNAA: DOSE: ADULT: One ATNAA into the lateral thigh muscle or buttocks. Wait 10 - 15 min for effect (Prod Info ATNAA ANTIDOTE TREATMENT – NERVE AGENT, AUTO-INJECTOR intramuscular injection solution, 2002).
-> 建議 IM 戳大腿肌或臀大肌
-> 凱吉哥：導演，叫我拿解毒針戳咖噌能看嗎？戳心臟比較帥啦！

補充：

Therapeutic plasma concentrations of pralidoxime exceeding 4 mcg/mL were achieved within 4 - 8 min after injection (Sidell & Groff, 1974).
-> 2-PAM 的作用時間其實蠻快的~

Tienam (imipenem/cilastatin) 腎功能劑量調整

前幾天去演講的時候，主任忽然問我：「你的部落格是不是長草很久了？」

唉呀.... 我想說這些草長著長著應該就會進化了 0rz

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這週查資料的時候發現，Tienam (imipenem/cilastatin) 在 UpToDate 的腎功能調整建議似乎做了一些調整（我是這週才發現的，應該是我 lag 了）。 原本的腎功能劑量調整建議，是依照數個不同的原訂目標劑量 (1 gm/day, 1.5 gm/day, 2 gm/day, 3 gm/day or 4 gm/day) 作為參照指標，並依照腎功能 (CLCr in C-G equation) （橫軸）與病人體重（縱軸）作為劑量調整的建議。
這次 UpToDate 取消了以 daily dose 1 gm 和 1.5 gm 之原訂目標劑量之調整建議，並拿掉體重的變向，改為比較精簡的方式呈現（如圖中的 US labeling）。
不過... 我原本就比較常依照熱病 Sanford Guide 和 Canadian labeling 的建議作調整啦~ 畢竟菌種及其感受度似乎是比較重要的考量。 另外在 CVVH 的部份，原本熱病建議是 500 - 1000 mg BID，但 UpToDate 建議除了以往的 500 mg q8h 之外，對於部分難打的抗藥性菌種 (Pseudomonas with MIC > 4 ug/ml) 或是其他深層感染，可以提高到 500 mg q6h 的高劑量治療。 畢竟近年來越來越多文獻指出，CVVH 洗藥的功力確實是不容小覷（CVVH: 能撈就撈！能濾就濾！）... 因此在部分嚴重感染症或高階抗藥性菌種感染的狀況下，使用 high dose tienam 似乎也是可以接受的。此外，我認為這種 time-dependent 的 beta-lactam antibiotic 還是把給藥頻次縮短一點，似乎會比較符合藥品自身的 PK/PD 概念。 ---- 無論如何，在腎功能不全的病患使用這個藥物，一定要份外注意患者有沒有發生神經學副作用喔！不然放電成癲癇皮卡丘可是一點都不有趣了！ #這篇其實就是一個很腿毛的小發現 #絕對不是要拿來衝發文量的