2014 ADA 糖尿病臨床治療建議 (The Clinical Practice Recommendations of ADA 2014)

只要不斷努力  就能活出真我的風采
你 我 都可以是藥學劉德華
- Always 劉德華世界巡迴演唱會 2013 -

前幾天我趴在床上努力大口呼吸　企圖活下去時
iPhone 傳來了一位學姊的關心與鼓勵

這位學姊是我在北榮實習時影響我最深的人之一
她不僅是位很有親切感的大眼睛正妹
而她淵博的知識中，更散發著無比的熱忱與專業
我對臨床藥學的小火苗
大概就是從她拎著我去查房那一天被巧巧點燃的吧~

謝謝學姊的鼓勵與肯定，我會繼續加油的   ^_^

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照例，每年年底 ADA 都會偷偷先發表隔年的治療建議（是友善的 "Recommendations"，而不是強勢的 "guidance" 唷），所以在上週，ADA 也發佈了 2014 年的治療建議：

Diabetes Care January 2014; 37 (Suppl 1)

相信大家都已經熟知了 ADA 2013 年的內容，而新版本更動並不大，主要有以下幾點：

1. 近幾年來普遍建議當親屬患有 Type 1 DM 時，病患可考慮轉介至門診進行評估檢查，2014 版提到，根據芬蘭、德國的臨床研究指出，islet autoantibodies 的出現可能是發病的前兆 (~70% developed T1DM w/ 10 yrs, 84% w/ 15 yrs)；因此，T1DM 之高風險者可能可以安排追蹤檢查。[1, 2]
Screening for Type 1 Diabetes was revised to include more specific recommendations, specifically screening for relatives at a clinical research center.

2. 先前用以診斷妊娠糖尿病 (GDM) 通常是以 IADPSG - "One-Step" 為標準，新版則建議某些病患可以選用 NIH 制定的 "Two-Step" 診察方式
Detection & Diagnosis of Gestational Diabetes Mellitus was revised to reflect the recent NIH Consensus Guidelines and to provide two methods for screening and diagnosing (vs. the prior Standards that recommended the IADPSG method).

• 雖說 Two-Step 有許多優點：如 step 1 的 50-g GLT 不需要禁食、胎兒妊娠影響較少（減少巨嬰症、胎兒過大、妊娠肩難產，與小產機率）
• NIH - "Two-Step" 對於 GDM 風險較高的孕婦，似乎相較安全
• 但目前缺乏證據來判斷 IADPSG vs. NIH 究竟哪個比較好

3. 根據 ASPIRE trial 研究結果提到「人工胰臟 (artificial pancreas)」的技術 － 當以 continuous glucose monitoring (CGM) 合併偵測到低血糖時自動投予 insulin 的方式時，可以減低夜間低血糖等風險 [3]
Glucose Monitoring was revised to add additional continuous glucose monitoring language, reflecting the recent approval of a sensor-augmented low glucose suspend threshold pump for those with frequent nocturnal hypoglycemia and/or hypoglycemia unawareness.

4. 對於 T2DM 病患，當使用非胰島素藥物進行單一治療失敗達 3 個月時，應調整治療方案（舊版為 3 - 6 個月）
Pharmacological Therapy for Hyperglycemia in T2DM was changed from 3–6 months to 3 months for a trial with noninsulin monotherapy.

5. 抗血小板治療 － 以較廣義的 "dual antiplatelet therapy" （aspirin + P2Y12 antagonist (clopidogrel, ticagrelor, or prasugrel)），來取代舊版較狹義的 "combination therapy with aspirin & clopidogrel"
Antiplatelet Agents was revised to recommend more general therapy (i.e., dual antiplatelet therapy versus combination therapy with aspirin and clopidogrel).

6. 腎病變 － 取消 " microalbuminuria " 與 " macroalbuminuria " 的字彙，改以 albuminuria 30 - 299 或 > or = 300 mg/24 h 作為區別
Nephropathy was revised to remove terms “microalbuminuria” and “macroalbuminuria,” which were replaced with albuminuria 30–299 mg/24 h (previously microalbuminuria) and albuminuria > or = 300 mg/24 h (previously macroalbuminuria).

7. 視網膜病變 － 若無視網膜病變病徵者，建議每 2 年追蹤檢查一次（舊版為每 2 - 3 年追蹤一次）
Retinopathy was revised to recommend exams every 2 years versus 2–3 years, if no retinopathy is present.

8. 神經病變 － 新版對神經疼痛之治療有更詳細的描述
Neuropathy was revised to provide more descriptive treatment options for neuropathic pain.

9. 因應這年來發表的研究，更新腹腔性疾病 (celiac disease) 與甲狀腺機能檢測之建議內容
Diabetes Care in Specific Populations was updated to reflect current standards for thyroid and celiac screening. Additionally, new incidence and prevalence data from SEARCH were incorporated.


大抵上的確是改變不大，但是整份看完真是不輕鬆啊...

References 

1. JAMA. 2013 Jun 19;309(23):2473-9.  
2. Diabetes Care. 2013 Sep;36(9):2615-20.  
3. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):224-32. 

高劑量克流感並沒有比較有效 (High Dose of Oseltamivir No Help in Flu)

二姊：「我覺得你這張超帥的~」

當了幾年藥師的我，在被棉棒狂捅鼻子後...
終於吃到人生中第一粒克流感了 (泣)

克流感 (Oseltamivir, Tamiflu)

　　Oseltamivir (Tamiflu, Roche) 與 zanamivir (Relenza, GSK)、peramivir (Rapiacta, Bio Cryst Pharm) 同屬 neuroaminidase inhibitor (NAI)。主要用以治療 A 型與 B 型流感 (influenza virus A, influenza virus B)。治療劑量為 75 mg/cap 1# bid x 5 days；預防劑量為 75 mg/cap 1# qd x 5 days。

Tamiflu 是否真的很有效？

　　關於這點，專業的藥師應該都會保守地搖搖頭說：「我們不確定 Tamiflue 對於流感的效果如何，畢竟 Roche 實在是太神祕了~」

　　近 10 年來，Cochrane 與 Roche 的戰爭越演越烈，從 BMJ 上的公開挑戰信，直到將這把兵燹之火延燒到 NICE 以及 EMA 的戰場上，這齣「藥廠人生」簡直比民視鄉土劇還長壽...

• 詳見台灣實證藥學界大師 - 劉人瑋 臨床藥師的大作：JW Liu. [雜談] 輿論要求羅氏藥廠開放克流感試驗數據 (Request of Roche to Provide Data of Tamiflu). NEJS 2012 Dec. 12;14: 5.

緣起...

　　今年 7 月，家姊因感冒出現呼吸窘迫的情形，遂緊急送往某區域教學醫院。在急診進行快篩後確診為 A 型流感，醫師要我姊姊立即服用 2 粒 tamiflu (75 mg/cap 2# stat)，並於 11 小時後再追加一粒...

　　然而，這種 high-dose or loading-dose 的 tamiflu 到底有沒有根據呢？為此我查到了這篇文獻 " Effect of double dose oseltamivir on clinical and virological outcomes in children and adults admitted to hospital with severe influenza: double blind randomised controlled trial. " [1] 

研究設計 (Study Design)

• Prospective, multicentre
• Double blinded, randomised trial
• Randomised to "standard dose oseltamivir (75 mg twice a day or paediatric equivalent)" vs. "double dose (150 mg twice a day or pediatric equivalent)"
• Patients: age ≥1 y/o with severe influenza*

* Severe influenza was defined as admission to hospital and one of the following: new infiltrate on chest x ray; tachypnoea; dyspnoea; or hypoxia. 

Major Results

基本資料 (Baseline characteristics)

• 共收納 326 位病患 (165 in double dose vs. 161 in standard dose)
• 大部分為小孩子 (246/326, 75.5%)，年齡介於 1 - 13.5 歲，中位數為 2 歲（真是幼齒）
• 其中 79.8% 為 A 型流感（40.8% with A/H3N2, 22.1% with A/H1N1-pdm09）、16.2% 為 B 型流感
• 其中 17 位 (5.2%) 為 Avian H5N1 virus (A/H5N1)，全都是重症流感...

Primary Endpoints - 病毒學 (Virological Efficacy)

• 第五天的鼻腔與喉嚨病毒 RNA 的 RT-PCR 檢測結果為陰性之比例：兩者無顯著差異 (double-dose: 72.3% vs. standard-dose: 68.2%; p = 0.42)

Secondary Endpoints - 臨床療效 (Clinical Efficacy)

• 第 5 日治療失敗率：兩者無顯著差異 (double-dose: 9.9% vs. standard-dose: 13%; p = 0.44)
• 17 位 A/H5N1 重症病患，全數治療失敗！其中更只有 3 位活到第 5 天
• 死亡率、住院過程（包括 ICU care、供氧、使用呼吸輔助器等）、副作用發生率、oseltamivir 抗藥性 (H275Y mutation) 等比較，在兩者之間皆無顯著差異
• 雖說平均死亡率為 6.4%，但其中 71% 皆發生於 A/H5N1；且相較於其他病毒株平均發病至死亡時間為 5.5 天，一旦感染 A/H5N1之死亡時間則僅為 2 天...

Conclusion

• 在以 oseltamivir 治療重症流感時，使用 standard-dose 或 double-dose 在病毒學或是臨床療效皆沒有顯著差異
• 在這篇研究中，比起其他病毒株，Avian H5N1 virus 完全是大魔王等級的死神啊...

Clinical Applications

• 目前並沒有證據指出 oseltamivir high dose 治療是比較有效的
• 沒關係，我姊姊也勇敢的活下來了~
• 我還是老老實實的吃 standard dose 就好 ^^

References

1. BMJ. 2013 May 30;346:f3039. 

睡太多 睡太少 都可能增加罹患代謝症候群之風險 (U-shaped association of sleep duration with metabolic syndrome)

我希望你能夠幸福
- 我可能不會愛你 (In Time with You), 2011 -

沒錯，我又拖搞了 XD 
誰叫最近 JNC8 太讓人興奮了呢 (推托之詞)
（RxW: 它拖得比我還久咧！我都想請我孫子燒一份 JNC8 給我了）

Sleep zzzZZZ...... 

　　是的，之前已經有不少文獻指出：睡太多或睡太少的人容易變胖 [1]、罹患糖尿病 [2]、高血壓 [3]、心血管疾病 [4]，甚至可能增加死亡率 [5]。

Metabolic Syndrome

　　代謝症候群 (metabolic syndrome, Syndrome X, MeS) 係指心血管風險因子的叢集徵象，包含腰圍過粗 (waist circumference)、高血壓 (HTN)、血糖異常（通常特指胰島素阻抗性 (insulin resistance)）、血脂異常 (dyslipidemia) 等。自 1998 年 WHO 對 MeS 提出定義後 [6]，便陸續有各大學會協會提出不同的定義，較知名的有 NCEP ATP III 2001 [7] 、IDF 2006 [8]，以及統合前二者的「國際學會 2009 年聯合聲明 (harmonized definition)」[9]，但目前各家依照的診斷標準都不大一樣。

U-shaped association of sleep duration with MeS

這是一個出自日本的橫斷性研究 (cross-sectional study) ，收納了 4402 位 20 歲以上的糖尿病患者。

排除條件：

1. patients with drug-induced diabetes or undergoing steroid treatment
2. patients under renal replacement therapy
3. patients with serious disease other than DM, such as advanced malignancies, decompensated liver cirrhosis
4. patients can't visit diabetologists regularly

簡而言之，就是排除了一些本身其他疾病可能造成的干擾狀況，與無法門診追蹤的個案。

• 收 data：睡眠時數 (sleep duration)、DM 患病里程 (duration of DM)、生活習慣（飲食、抽煙、喝酒、運動）與憂鬱指數，以作為干擾因子的校正分析
• 同時，研究還記錄了病患血壓、血糖、血脂等數值外，還額外採計了病患的 high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), homeostasis model assessment of beta-cell function (HOMA2-%B) 與 homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) 以作為進一步的分析
• Sleep duration 共分類為 5 個分組：< 5.5 h, 5.5 - 6.4 h, 6.5 - 7.4 h, 7.5 - 8.4, & > 8.5 h
• MeS 診斷採 harmonized definition 2009 [9]

Results

先分析 baseline 的部份：

• 平均年齡較高齡者與男人，傾向有較長的睡眠時數
• 運動時數較少與憂鬱指數較高的患者，通常不是睡太多就是睡太少

Metabolic syndrome

• 與 sleep duration 介於 6.5 - 7.4 h 組相較，其餘組別為發生 MeS 風險顯著較高 (p < 0.001)，呈現了一種「睡太多、睡太少都不好的 U-shaped」
• 病患之睡眠時數與 HOMA2-IR 和 hsCRP 的關係，也呈現 U- shaped 的現象，顯示睡太多與睡太少都可能導致 insulin resistance 提高與誘發發炎反應。

日本是全世界最長壽的國家，其醫療水準與保健政策與觀念都是促成長壽的大功臣，而藉由這個橫斷性世代研究，可以讓我們更了解睡眠與代謝症候群的相關性。

How about Taiwan

• 成大張智仁教授曾在 2012 年發表一篇研究 [10]，研究將睡眠時數分為 3 組：< 6 h, 6 - 8 h, & > 8 h
• 研究發現：睡眠時數 < 6 h 的男性，其 MeS 風險顯著較高 (OR = 1.28, 95% CI: 1.01–1.63)，其高血糖風險也顯著增高 (OR=1.39, 95% CI: 1.10-1.74)，但女性方面則沒有顯著差異
• 根據研究顯示，相較於睡眠時數 6 - 8 h 者，較長的睡眠時數並未顯著增加罹患代謝症候群的風險

Anyway，我們還是早點睡好了 ~ 

References

1. PLoS Med. 2004 Dec;1(3):e62. Epub 2004 Dec 7. 
2. Diabetes Care. 2006 Mar;29(3):657-61. 
3. Sleep. 2006 Aug;29(8):1009-14. 
4. Arch Intern Med. 2003 Jan 27;163(2):205-9. 
5. Sleep. 2004 May 1;27(3):440-4. 
6. Diabet Med. 1998 Jul;15(7):539-53.  
7. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Feb;24(2):e13-8.
8. Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80. 
9. Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5.
10. Prev Med. 2012 Oct;55(4):305-9.  

Morphine 會影響 clopidogrel 之吸收及其效果 (Morphine Decreases Clopidogrel Resorption & Effects)

喜歡，是看到一個人的優點；愛，是包容一個人的缺點。
- 真愛每一天 (One Day, 2011) -.

前陣子，看到一位待我很好的學姊在 FB 上寫了一段話：
「其實我念臨藥所只是想看懂處方，然後做個專業的「調劑藥師」而已阿...」

這段話讓我聽了很有感覺，在此分享給各位 ^ ^

＊感謝北頂好 (VGHtpe) 藥劑部諸位學長姊當年在我實習時給我的許多鼓勵與指導 m(_  _)m

【Brief Introduction of ACS】

　　急性冠心症 (acute coronary syndrome, ACS)，常須要使用抗血小板藥物 (antiplatelet agents) 合併 aspirin 作為 dual-drug antiplatelet therapy。目前主流的 antiplatelet agent 以 P2Y₁₂ (ADP) receptor blockers 為主，如 clopidogrel (Plavix) 以及新一代的 prasugrel (Efient) 與 ticagrelor (Brilinta)。

【Clopidogrel & Morphine】

　　Clopidogrel 用於治療 ACS 之建議投予方式為 300/600 mg as loading dose (crushed or chewed), followed by 75 mg qd，與 aspirin 併用可以進一步減低 CVD/MI/stroke 的風險 (~20%)。

　　Clopidogrel 本身沒有活性，在體內會經由 CYP2C19 / 2C9 代謝成活性代謝物；因此，CYP2C19 / CYP2C9 之基因多型性也會影響 clopidogrel 的治療效果，其中前者更是扮演了吃重的角色；據統計，帶有變異型基因型的患者約有 3 成，這些人與帶有野生型基因型的患者相較，其 CYP2C19 代謝能力較弱，導致 clopidogrel 的治療成效較差，接受 percutaneous coronary intervention (PCI) 後發生 CV events 的風險也較高 [1-2]：

Phenotype of CYP2C19

• Extensive metabolizer (EM): CYP2C19*1 (wild-type) homozygous: CYP2C19*1/*1
• Intermediate metabolizer (IM): CYP2C19*2 (variant) heterozygous: CYP2C19*1/*2
• Poor metabolizer (PM): CYP2C19*2 homozygous: CYP2C19*2/*2

　　Morphine 用於 ACS 除了可以患解持續性的胸痛之外，也具有減低交感活性，並擴張靜脈與動脈、降低心跳速率，以減少心室的 pre-load 與 after-load，進而減低心肌作功與耗氧量，因此是 ACS 治療上重要的角色。但也有研究發現，morphine 可能會增加 non-ST segment elevation MI (NSTEMI) 的死亡率 (OR, 1.48; 95% CI, 1.33-1.64) [3]。

為什麼每次前言都講很久......... 0rz

【Introduction】

　　在一般的認知中，clopidogrel 和 morphine 應該是沒有藥物交互作用的 (drug-drug interactions, DDIs)... 但是真理總是要 try 一下才知道。

澳洲維也納醫學大學 (MUW) 進行了一個 cross-over, double-blind, randomized, placebo-controlled trial [4]：

試驗中一共收納 24 位「健康受試者」（編按：High-quality, high money...）

• 禁食整晚後，投予 placebo or morphine 5 mg iv
• 隨即投予 600 mg clopidogrel 以模擬 loading-dose
• 收 data:

1. Pharmacodynamics (PD): vasodilator-stimulated-phosphoprotein (VASP) assay, multiple electrode aggregometry
2. Pharmacokinetics (PK): Tmax, Cmax & AUC of clopidogrel & its active metabolite
3. Pharmacogenomics (PGx): CYP2C19 & CYP2C9 genotyping

• 經過 14 天 wash-out period 之後，兩組交換進行重複試驗

【Major Results】

PK

• Morphine 會顯著影響 clopidogrel 之吸收：delayed T_max  (105 vs. 83 min, p = 0.025)，並減少 AUC of clopidogrel active metabolite 達 52% (16840 vs. 11103 ng*h/mL, p = 0.0001)

PD

• 併用 morphine 會導致達到最大抗血小板凝集效果 (maximally inhibit platelet aggregation) 所需時間，延長近 2 倍 (3 vs. 1.25 h, p<0.001)

PGx

• Median values of Cmax & AUC of clopidogrel active metabolite: rapid > extensive > intermediate > poor metabolizers
• Morphine 對 clopidogrel 造成的吸收影響，幾乎使其效果等同於 poor metabolizer 組的慘狀

Adapted from J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 21. pii: S0735-1097(13)06204-9.

【Conclusion】

1. 就藥理觀點而言，morphine 會減緩腸胃道蠕動，從而影響藥物或食物的吸收，然而此次研究結果是否真肇因於此機轉，仍須更多研究證實
2. 太驚人了... 「Clopidogrel 600-mg loading dose with morphine 5 mg iv」的所得到的 PK data 幾乎與「clopidogrel 300-mg loading-dose without morphine」 是一樣的...
3. 併用 morphine 會導致 clopidogrel 的效果延滯近 2 hr
4. 其他新型態的 P2Y₁₂ (ADP) inhibitors (prasugrel, ticagrelor) 是否也與 morphine 存在著類似的 DDIs？仍須更多研究以釐清真相
5. 未來，或許在可以避免的狀況下，可以考慮別將這兩類藥物一起使用（難不成只能用 NSAIDs 或 tramadol 來試試看嗎？但是他們對減輕心臟作功有幫助嗎!!!）
6. 我好想知道這樣的 DDI 會不會對病人的 prognosis, treatment outcome or mortality 造成顯著影響喔~

【References】

1. JAMA. 2010 Oct 27;304(16): 1821-1830. 
2. N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):354-62. 
3. Am Heart J. 2005 Jun;149(6):1043-9.
4. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 21. pii: S0735-1097(13)06204-9. 

又一個可以減重的降血糖藥 (Another OHA May Helps Lower Body Weight)

請支持修法  將醫療暴力以公訴罪起訴

【還是要放上這張照片譴責醫療暴力】

新聞：坐月子吃減肥藥 健康產婦猝死

這是個令人遺憾的消息，產後就好好運動，窈窕健康地瘦身就好了，吃藥是何苦呢...

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　　目前 FDA 核准用於肥胖症 (obesity) 的藥物只有：orlistat (Xenical), lorcaserin (Belviq) 以及甫核准上市的 phentermine/topiramate (Qsymia)。

　　其他具有減重效果的藥物，包括口服降血糖藥中的 metformin (Glucophage) 與提高基礎代謝率的 levothyroxine。此外，治療 Type 2 DM 之 GLP-1 analogues (exenatide (Byetta), liraglutide (Victoza)) 也有減輕體重的作用 [1, 2]。

• 注意：減重，還是要找專業的新陳代謝科醫師尋求治療，並可向專業的藥師諮詢藥物資訊及衛教，切勿擅自服用來路不明的藥品，以免發生危險。

　　由於 rosiglitazone (Avandia) 在心血管副作用所帶給我們的教訓，近年來 FDA 在面對糖尿病藥物之新藥審查 (NDA) 時，非常重視新藥之長期 CV safety profile，至於降血糖效果好不好，反而不一定是能否通過 NDA 的主因。

　　Sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor 是新一代口服降血糖藥，其中 canagliflozin (Invokana) 與 dapagliflozin (Forxiga) 已被 FDA 核准用於 T2DM 的治療。關於 SGLT2 inhibitor 的介紹，請見藥師週刊 (The Journal ofTaiwan Pharmacy. 2012;28(3): 56 – 60.) [3]。

日前，canagliflozin 也被發現對於「非糖尿病患」之肥胖症患者，具有減重的作用 [4]。

　　這是個 Phase IIb double-blind RCT，376 位受試者隨機分配到 canagliflozin 50-mg, 100-mg, 300-mg 或 placebo 組，進行為期 12 週的研究。

這些受試者的平均 BMI 為 37 kg/m²，其中有 93% 為肥胖者。

經過 12 週的介入，canagliflozin 使受試者的體重顯著下降，並呈現劑量相關性 (p < 0.05 for all)：

• Placebo: -1.3%
• Canagliflozin 50-mg: -2.2%
• Canagliflozin 100-mg: -2.9%
• Canagliflozin 300-mg: -2.7%

* 體重減輕 > 5% 之患者比例 (canagliflozin 300-mg: 19% vs. placebo: 17%, p = 0.027)

　　既然體重都減輕了（雖然很少...），那膽固醇方面呢？四組之間其實在 HDL-C 的變化是差不多的；甚至，canagliflozin 甚至還會輕微提高 LDL-C (canagliflozin: 4.2 – 10% vs. placebo: 6.4%)

　　安全性方面，不意外的，canagliflozin 組的女性受試者有較高的比例出現生殖道黴菌性感染 (genital mycotic infections)；而其他副作用之發生率，則與 placebo並無顯著差異。

　　SGLT2 inhibitor 能藉由抑制腎臟對葡萄糖再吸收，而達到降低血糖的效果，如此減低熱量攝取的方式，或許是其減輕體重的可能機轉。

　　就體重機上的數字變化來說，相較於其他的 study 動輒 5% 以上，canagliflozin 的效果似乎只是「微。減重」的程度。而這個 study 僅進行 12 週，且有高達 25% 的受試者提早退出試驗，因此 canagliflozin 要用於減重，應該還有很長的路要走。而 SGLT2 inhibitor  對於脂肪組織的影響究竟為何，相信會是急待檢驗的關鍵。

References

1. Int J Obes (Lond). 2012 Jun;36(6):843-54.
2. Diabetes Obes Metab. 2013 Jan;15(1):42-54.
3. The Journal of Taiwan Pharmacy. 2012;28(3): 56 – 60.
4. Obesity (Silver Spring). 2013 Nov 13. doi: 10.1002/oby.20663. [Epub ahead of print]

Acetaminophen 意想不到的適應症－「毒」蛇 (A Novel Indication of Acetaminophen, Snake-Killer)

人生就是不斷的放下 

不好意思，這陣子更新較慢是因為我常常往安寧病房跑
而今天下午，我舅舅到另一個世界當天使去了，他走得很安詳...
此外，南非人權領袖 Nelson Mandela 也於今日仙逝
May They Rest In Peace...
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本文嚴正聲明：此適應症並不用於人體

首先，讓我們來看看這則新聞 [1]：
2010.09.07 「Tylenol-loaded mice dropped from air to control snakes」
2013.12.04 「美軍空投2000隻老鼠到關島 對付 2 百萬隻棕樹蛇」

　　約半世紀前，棕樹蛇 (brown tree snake; Boiga irregularis) 以外來種的身份搭船降臨關島，並迅速成為當地的大魔王。這 200 萬隻棕樹蛇不但把當地鳥類的蛋蛋和幼雛吃光光，很愛爬樹的個性，也讓自己常常被電趴在電線杆上，造成關島空前的生態浩劫與經濟負擔。為了防止世界被破壞，為了守護世界的和平，火箭隊與美國農業部 (USDA) 空投了 2000 隻死老鼠烈士到機場、港埠與其他棕樹蛇密度較高的區域。這些偉大的老鼠身上黏貼著 80 mg 的 acetaminophen，並搭載了一雙如衛生棉般的紙製小翅膀，方便他們的肉身懸掛在樹梢，以利被棕樹蛇吞下肚。關島官方希望這樣的「空降危機之死亡小點心」可以有效控制棕樹蛇的數量，並防止棕樹蛇浩劫擴散到鄰近的夏威夷與太平洋諸島。

Acetaminophen Information

　　普拿疼 (Panadol, GlaxoSmithKline) 與泰諾 (Tylenol, Johnson & Johnson) 都是 acetaminophen （又稱 paracetamol 或 N-acetyl-para-aminophenol，簡稱 APAP） 熱銷全球的商品名，主要適應症為發燒 (fever) 與疼痛 (pain)，off-labeled indications 則包括骨關節炎 (osteoarthritis, OA) 與預防疫苗相關副作用 (vaccines adverse reaction; prophylaxis)。

　　據統計，在美國每年因藥物導致之肝損傷 (drug-induced liver injury, DILI) 的案例中，APAP 長年獨佔鰲頭；而在全美因藥物過量相關之死亡 (overdose-related deaths) 的病例報告中，APAP 更是占了 4% [2]。

　　在台灣，口服瞬釋錠是 APAP 最常見的劑型，其建議日極量如下 [3]：

• 對於正常成年人：4000 mg/day
• 對於體重 < 60 kg 小孩：75 mg/kg/day (infants) or < 1000 mg/kg/day or 4000 mg/day (children)。
• 腎功能不全者：建議拉長服藥間隔時間，並考慮降低日極量

1. eGFR > 50 mL/min: 拉長服藥間隔時間至 q4h
2. eGFR: 10 - 50 mL/min: 拉長服藥間隔時間至 q6h
3. eGFR < 10 mL/min: 拉長服藥間隔時間至 q8h
4. Dialysis: 通常於 hemodialysis or peritoneal dialysis 後不需補充劑量

• 肝功能不全者：

1. 嚴重肝功能不全並伴隨急性肝病變者：禁忌使用
2. 慢性肝功能障礙者，如長期酒癮者 (chronic alcoholism)：< 2000 ~ 3000 mg/day

The Biotransformation of Acetaminophen

Fig 1.  The metabolism of acetaminophen [4].
Adapted from N Engl J Med. 2008 July 17; 359(3): 285-292.

1. 正常情形：口服 APAP 後約有 90% 會經由 phase II 的 glucuronidation (UGT) 與 sulfation 共軛接合代謝，產生無毒性的代謝產物；而約有 5% 的 APAP 會經由 cytochrome 系統 (major: CYP2E1; minor: CYP3A4, 1A2) 代謝為毒性代謝物 － N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI)；然而，在正常狀況下，這些 NAPQI 會很快的被 glutathione (GSH) 給解毒為無毒的硫醇共軛體 (mercapturic acid conjugates)，因而不致於產生傷害 [5]。
2. 當服用過量的 APAP （通常指 > 10 g or > 200 mg/kg）導致 NAPQI 消耗肝臟 70% 以上存量的 GSH 時 ，NAPQI 便會與肝臟內富含的 cysteine 與核苷酸形成不可逆的共價結合，導致肝臟造成極大的傷害 [5]。
3. APAP 之療效血中濃度約為 5–20 μg/mL；若服藥後 4 小時，血中濃度 > 150  μg/mL 則定義為毒性濃度。
4. 正常服用時，APAP 之半衰期約為 2 - 4 hr；中毒時，APAP 之半衰期可達 4 hr 以上。

Signs & Symptoms of Acetaminophen Hepatotoxicity

Tab 1.  Four clinical phases of acute acetaminophen overdose [6]. 
Adapted from Curr Opin Pediatr. 2005 Apr;17(2):239-45.

• APAP 中毒的徵象與症狀依服食後時間約可分為四期（如 tab 1.）[6]
• 服下鉅量 APAP 後，所有肝功能數值中以 AST 敏感性最高，約在服藥後 12 - 16 hr 後開始飆高，到第 3 - 4 天達到 peak 值 ( > 10,000 IU/L)
• 急性肝損傷的狀態下，PT/INR 會開始升高，因此需注意病人有無出血症狀
• NAPQI 耗盡 GSH 的同時，也可能會造成代謝性酸中毒 (metabolic acidosis)，進而造成腎毒性 (nephrotoxicity)

Treatment [7, 8]

　　治療前需了解病人的服藥時間、病史、用藥狀況，與 lab data 等資訊。並掌握以下幾個大原則：

Fig 2. The Rumack-Matthew Nomogram. 

It was developed to estimate the likelihood of hepatic injury due to APAP toxicity for pts with a single ingestion at a know time. To use the nomogram, the pt's plasma conc. APAP and the time interval since ingestion are plotted. If the resulting point is above and to the right of the sloping line, hepatic injury is likely to result and the use of NAC is indicated. If the point is below and to the left of the line, hepatic injury is unlikely. Adapted from N Engl J Med. 2008 July 17;359(3): 285-292.

1. 測得血中濃度與得知病人服藥時間後，儘快參照 Rumack-Matthew nomogram (Fig 2.) 進行治療 [4]
2. Rumack-Matthew nomogram 只適合於急性中毒者，APAP 長期使用之慢性中毒者其血中濃度可能落於治療濃度區間，以  Rumack-Matthew nomogram 可能會造成治療失準
3. 若 8 hr 內都無法測得 APAP 血中濃度，應將病人視為已服用 > 150 mg/kg or 12 g APAP 之狀況進行治療
4. 經治療後 4 hr 若 APAP 濃度下降至毒性範圍以下，且情況穩定，則可考慮出院
5. 當 APAP 血中濃度低於治療濃度時，即可停止 N-acetylcysteine (NAC) 治療
6. 當病人出現急性腎衰竭時，應施以連續性靜脈靜脈血液透析 (continuous veno-venous hemofiltration, CVVH)
7. 當病人出現意識改變 (mental status changes) 或凝血異常 (INR > 1.5) 時，建議轉入 ICU 治療
8. 中毒後 4 天內應每日監測肝功能

Pharmacotherapy [7, 8, 9]

• 活性碳吸附 (activated charcoal) 建議於服藥後 4 hr 內施予治療，但晚期施予的效益目前仍有爭議
• NAC 最佳投予時機為服用 APAP 後 8 - 10 hr，但直到服用 APAP 後 24 hr 仍具有治療效益
• Regimen of NAC

1. 如無其他禁忌症，一般以口服較佳：140 mg/kg as loading dose then 70 mg/kg q4h x 17 doses
2. 當病患出現無法口服、腸胃道出血、懷孕，與猛暴性肝衰竭 (fulminant hepatic failure) 時，可轉為 IV NAC，但須注意過敏性休克之風險：150 mg/kg over 1 hr, then 50 mg/kg over 4 hr, then 100 mg/kg over 16 hr

Pharmacokinetics Interaction

　　CYP-450 system 與 NAPQI 的形成息息相關，因此，當病人併服 CYPs inducer 時（尤以 CYP2E1 為主），可能僅需 2 - 6 g 的 APAP 便能造成肝中毒。常見的 CYPs inducer 包括：

• Chronic alcoholism
• Tobacco smoking
• Antibiotics: isoniazid (INH), rifampin (RIF), trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX)
• Antiepileptic agents: phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, barbiturates
• Antiviral agents: zidovudine

References

1. Brad Lendon (2010-09-07). "Tylenol-loaded mice dropped from air to control snakes". cnn.com. Retrieved 2010-09-07.
2. JAMA. 2013;309(7):657-659.
3. Micromedex® Consumer Medication Information. DRUGDEX®: Acetaminophen.
4. N Engl J Med. 2008 July 17; 359(3): 285–292.
5. Am J Pathol. 1991 Feb;138(2):359-71.
6. Curr Opin Pediatr. 2005 Apr;17(2):239-45. 
7. AAPCC Guideline － Clin Toxicol (Phila). 2006;44(1):1-18.
8. ACEP Guideline － Ann Emerg Med. 2007 Sep;50(3):292-313. 
9. BMJ. 2011 Apr 19;342:d2218.