Acetaminophen 意想不到的適應症－「毒」蛇 (A Novel Indication of Acetaminophen, Snake-Killer)

人生就是不斷的放下 

不好意思，這陣子更新較慢是因為我常常往安寧病房跑
而今天下午，我舅舅到另一個世界當天使去了，他走得很安詳...
此外，南非人權領袖 Nelson Mandela 也於今日仙逝
May They Rest In Peace...
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本文嚴正聲明：此適應症並不用於人體

首先，讓我們來看看這則新聞 [1]：
2010.09.07 「Tylenol-loaded mice dropped from air to control snakes」
2013.12.04 「美軍空投2000隻老鼠到關島 對付 2 百萬隻棕樹蛇」

　　約半世紀前，棕樹蛇 (brown tree snake; Boiga irregularis) 以外來種的身份搭船降臨關島，並迅速成為當地的大魔王。這 200 萬隻棕樹蛇不但把當地鳥類的蛋蛋和幼雛吃光光，很愛爬樹的個性，也讓自己常常被電趴在電線杆上，造成關島空前的生態浩劫與經濟負擔。為了防止世界被破壞，為了守護世界的和平，火箭隊與美國農業部 (USDA) 空投了 2000 隻死老鼠烈士到機場、港埠與其他棕樹蛇密度較高的區域。這些偉大的老鼠身上黏貼著 80 mg 的 acetaminophen，並搭載了一雙如衛生棉般的紙製小翅膀，方便他們的肉身懸掛在樹梢，以利被棕樹蛇吞下肚。關島官方希望這樣的「空降危機之死亡小點心」可以有效控制棕樹蛇的數量，並防止棕樹蛇浩劫擴散到鄰近的夏威夷與太平洋諸島。

Acetaminophen Information

　　普拿疼 (Panadol, GlaxoSmithKline) 與泰諾 (Tylenol, Johnson & Johnson) 都是 acetaminophen （又稱 paracetamol 或 N-acetyl-para-aminophenol，簡稱 APAP） 熱銷全球的商品名，主要適應症為發燒 (fever) 與疼痛 (pain)，off-labeled indications 則包括骨關節炎 (osteoarthritis, OA) 與預防疫苗相關副作用 (vaccines adverse reaction; prophylaxis)。

　　據統計，在美國每年因藥物導致之肝損傷 (drug-induced liver injury, DILI) 的案例中，APAP 長年獨佔鰲頭；而在全美因藥物過量相關之死亡 (overdose-related deaths) 的病例報告中，APAP 更是占了 4% [2]。

　　在台灣，口服瞬釋錠是 APAP 最常見的劑型，其建議日極量如下 [3]：

• 對於正常成年人：4000 mg/day
• 對於體重 < 60 kg 小孩：75 mg/kg/day (infants) or < 1000 mg/kg/day or 4000 mg/day (children)。
• 腎功能不全者：建議拉長服藥間隔時間，並考慮降低日極量

1. eGFR > 50 mL/min: 拉長服藥間隔時間至 q4h
2. eGFR: 10 - 50 mL/min: 拉長服藥間隔時間至 q6h
3. eGFR < 10 mL/min: 拉長服藥間隔時間至 q8h
4. Dialysis: 通常於 hemodialysis or peritoneal dialysis 後不需補充劑量

• 肝功能不全者：

1. 嚴重肝功能不全並伴隨急性肝病變者：禁忌使用
2. 慢性肝功能障礙者，如長期酒癮者 (chronic alcoholism)：< 2000 ~ 3000 mg/day

The Biotransformation of Acetaminophen

Fig 1.  The metabolism of acetaminophen [4].
Adapted from N Engl J Med. 2008 July 17; 359(3): 285-292.

1. 正常情形：口服 APAP 後約有 90% 會經由 phase II 的 glucuronidation (UGT) 與 sulfation 共軛接合代謝，產生無毒性的代謝產物；而約有 5% 的 APAP 會經由 cytochrome 系統 (major: CYP2E1; minor: CYP3A4, 1A2) 代謝為毒性代謝物 － N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI)；然而，在正常狀況下，這些 NAPQI 會很快的被 glutathione (GSH) 給解毒為無毒的硫醇共軛體 (mercapturic acid conjugates)，因而不致於產生傷害 [5]。
2. 當服用過量的 APAP （通常指 > 10 g or > 200 mg/kg）導致 NAPQI 消耗肝臟 70% 以上存量的 GSH 時 ，NAPQI 便會與肝臟內富含的 cysteine 與核苷酸形成不可逆的共價結合，導致肝臟造成極大的傷害 [5]。
3. APAP 之療效血中濃度約為 5–20 μg/mL；若服藥後 4 小時，血中濃度 > 150  μg/mL 則定義為毒性濃度。
4. 正常服用時，APAP 之半衰期約為 2 - 4 hr；中毒時，APAP 之半衰期可達 4 hr 以上。

Signs & Symptoms of Acetaminophen Hepatotoxicity

Tab 1.  Four clinical phases of acute acetaminophen overdose [6]. 
Adapted from Curr Opin Pediatr. 2005 Apr;17(2):239-45.

• APAP 中毒的徵象與症狀依服食後時間約可分為四期（如 tab 1.）[6]
• 服下鉅量 APAP 後，所有肝功能數值中以 AST 敏感性最高，約在服藥後 12 - 16 hr 後開始飆高，到第 3 - 4 天達到 peak 值 ( > 10,000 IU/L)
• 急性肝損傷的狀態下，PT/INR 會開始升高，因此需注意病人有無出血症狀
• NAPQI 耗盡 GSH 的同時，也可能會造成代謝性酸中毒 (metabolic acidosis)，進而造成腎毒性 (nephrotoxicity)

Treatment [7, 8]

　　治療前需了解病人的服藥時間、病史、用藥狀況，與 lab data 等資訊。並掌握以下幾個大原則：

Fig 2. The Rumack-Matthew Nomogram. 

It was developed to estimate the likelihood of hepatic injury due to APAP toxicity for pts with a single ingestion at a know time. To use the nomogram, the pt's plasma conc. APAP and the time interval since ingestion are plotted. If the resulting point is above and to the right of the sloping line, hepatic injury is likely to result and the use of NAC is indicated. If the point is below and to the left of the line, hepatic injury is unlikely. Adapted from N Engl J Med. 2008 July 17;359(3): 285-292.

1. 測得血中濃度與得知病人服藥時間後，儘快參照 Rumack-Matthew nomogram (Fig 2.) 進行治療 [4]
2. Rumack-Matthew nomogram 只適合於急性中毒者，APAP 長期使用之慢性中毒者其血中濃度可能落於治療濃度區間，以  Rumack-Matthew nomogram 可能會造成治療失準
3. 若 8 hr 內都無法測得 APAP 血中濃度，應將病人視為已服用 > 150 mg/kg or 12 g APAP 之狀況進行治療
4. 經治療後 4 hr 若 APAP 濃度下降至毒性範圍以下，且情況穩定，則可考慮出院
5. 當 APAP 血中濃度低於治療濃度時，即可停止 N-acetylcysteine (NAC) 治療
6. 當病人出現急性腎衰竭時，應施以連續性靜脈靜脈血液透析 (continuous veno-venous hemofiltration, CVVH)
7. 當病人出現意識改變 (mental status changes) 或凝血異常 (INR > 1.5) 時，建議轉入 ICU 治療
8. 中毒後 4 天內應每日監測肝功能

Pharmacotherapy [7, 8, 9]

• 活性碳吸附 (activated charcoal) 建議於服藥後 4 hr 內施予治療，但晚期施予的效益目前仍有爭議
• NAC 最佳投予時機為服用 APAP 後 8 - 10 hr，但直到服用 APAP 後 24 hr 仍具有治療效益
• Regimen of NAC

1. 如無其他禁忌症，一般以口服較佳：140 mg/kg as loading dose then 70 mg/kg q4h x 17 doses
2. 當病患出現無法口服、腸胃道出血、懷孕，與猛暴性肝衰竭 (fulminant hepatic failure) 時，可轉為 IV NAC，但須注意過敏性休克之風險：150 mg/kg over 1 hr, then 50 mg/kg over 4 hr, then 100 mg/kg over 16 hr

Pharmacokinetics Interaction

　　CYP-450 system 與 NAPQI 的形成息息相關，因此，當病人併服 CYPs inducer 時（尤以 CYP2E1 為主），可能僅需 2 - 6 g 的 APAP 便能造成肝中毒。常見的 CYPs inducer 包括：

• Chronic alcoholism
• Tobacco smoking
• Antibiotics: isoniazid (INH), rifampin (RIF), trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX)
• Antiepileptic agents: phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, barbiturates
• Antiviral agents: zidovudine

References

1. Brad Lendon (2010-09-07). "Tylenol-loaded mice dropped from air to control snakes". cnn.com. Retrieved 2010-09-07.
2. JAMA. 2013;309(7):657-659.
3. Micromedex® Consumer Medication Information. DRUGDEX®: Acetaminophen.
4. N Engl J Med. 2008 July 17; 359(3): 285–292.
5. Am J Pathol. 1991 Feb;138(2):359-71.
6. Curr Opin Pediatr. 2005 Apr;17(2):239-45. 
7. AAPCC Guideline － Clin Toxicol (Phila). 2006;44(1):1-18.
8. ACEP Guideline － Ann Emerg Med. 2007 Sep;50(3):292-313. 
9. BMJ. 2011 Apr 19;342:d2218.

Angiotensin System Blockers 與顯影劑導致之急性腎損傷 (Angiotensin System Blockers & Contrast-Induced Acute Kidney Injury (CI-AKI))

原始連結：Facebook

今早同事發藥時，有位病人接過他的 Angiotensin receptor blocker (ARB) 後問道：「藥師您好，如果我過一陣子要打顯影劑的話，我這個藥 (ARB) 需要先停多久呀？」

顯影劑導致急性腎損傷 (contrast-induced acute kidney injury, CI-AKI) 是許多臨床醫師頭痛的問題，而對於藥師們來說，或許多知道一些背景資訊，面對病患諮詢時能更增添幾分把握與信心。

定義 (Definition) 

• 接受顯影劑治療 48 h 後（2 – 7 day），↑ Scr ≧ 0.5 mg/dL or 25% from baseline

風險因子 (Risk factors)

1. CKD (Sr > 1.5 mg/dL or eGFR < 60 mL/min/1.73 m2)
2. Hypotension
3. 曾放置動脈氣球幫浦者 (Intra-arterial balloon pump)
4. Age > 75 y/o
5. Congestive heart failure (CHF)
6. Anemia
7. Higher volume of contrast 

此外，也有研究指出可以用這個 algorithm 來估算病患 CI-AKI 風險：

分數 < 5  - 低風險；分數 > 16 - 高風險

Adapted from N Engl J Med 2006; 354:379-386.

預防 (Prevention)

1. 高風險病患建議改投與等張或低張離子性顯影劑 (KDIGO Grade 1B)
2. Hydration – Isotonic IV fluids (KDIGO Grade 1A)：Before: 3 mL/kg/h x 1 h；After: 1 mL/kg/h x 6 h
3. 暫停使用具有潛在腎毒性風險之藥物: NSAIDs, aminoglycosides (AGs), vancomycin, amphotericin B, high doses of loop diuretics, and antiviral agents (e.g., acyclovir, foscarnet), metformin*, ACEIs/ARBs+
4. N-Acetylcysteine (NAC): 1200 mg PO bid prior to & day of contrast (KDIGO Grade 2D)（對高風險病患是安全便宜的選擇，但是實際上到底有沒有好處仍沒有一致的結論，但目前臨床上大部分還是會照給就是了）

治療 (Treatment)

大多是屬支持性治療（校正水份與電解質平衡、穩定血液動力學），而在一般治療未能見效而發生下列情況時（A-E-I-O-U），可以考慮緊急抓去洗血液透析 (urgent dialysis)：

• 酸鹼失衡 (Acid-base disturbance): 酸中毒 acidosis
• 電解質失衡 (Electrolyte disorder): hyperkalemia, hyperkalemia, tumor lysis
• 中毒 (Intoxication): methanol, ethylene glycol, lithium, salicylates
• 體液過載 (Overload of volume): CHF
• 尿毒症 (Uremia): 心包膜炎 (pericarditis), 腦病變 (encephalopathy), bleeding

停用 ACEIs/ARBs 對 CI-AKI 的影響

1. ACEIs/ARBs 與 CI-AKI 究竟是提高或降低其發生風險，目前研究仍屬眾說紛紜。
2. 有些研究指出，使用 ACEIs/ARBs 會提高 CI-AKI 風險 (Nephron Clin Pract 2006;104(1):c20-7)(Am J Kidney Dis. 2012 Oct;60(4):576-82)；有些則指出 ACEIs/ARBs 可以減少其發生。 (Am J Cardiol 2005;95(1): 13-9)。
3. 2012 年，Rosenstock 等人發表了一篇前瞻性隨機分配臨床試驗 (prospective RCT)，受試族群為 220 位患有 CKD stage III – IV 並準備接受冠狀動脈血管造影 (coronary angiography) 者。研究發現，在接受 angiography 前 24 h 停用 ACEIs/ARBs 組（Ａ組），與未停用者（Ｂ組），以及未曾使用 ACEIs/ARBs 組（Ｃ組），三組之間在 CI-AKI 的發生率分別為 6.2%, 3.7% 與 6.3%，雖然 B 組看似 CI-AKI 的發生率較低，但三者在統計學上並無顯著差異 (p = 0.66) (Int Urol Nephrol. 2008;40(3):749-55)。
4. 目前對於進行造影前是否要停用 ACEIs/ARBs 仍未有定論，到底該停多久也未有定見，在下目前僅看過幾篇文獻是以停用 ACEIs/ARBs ~24 - 48 h 作為參考，或許在臨床實務上，還是要看臨床醫師的習慣與考量。

Metformin 與 CI-AKI

當病患準備接受 Iodine-based contrast 時，使用 metformin 應格外小心，以下根據 ESUR 2011 Guideline 作個小整理：

• eGFR > 60 mL/min/1.73 m2: continue use
• eGFR 30 – 59 mL/min/1.73 m2:
  (a) IV contrast medium w/ eGFR ≧ 45 mL/min/1.73 m2: continue use
  (b) Intra-arterial, and iv contrast w/ eGFR 30 – 44 mL/min/1.73 m2: 在投予顯影劑前 48 h 停用 metformin，並於造影完成 48 h 後且腎功能恢復正常方可重新投予。
• eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 or other illness: 禁用 metformin 與 iodine-based contrast media.

兩個小時過去了，希望自己對 CI-AKI 又更明白了一點 ^__^

General References

• Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 
• European Society of Urogenital Radiology (ESUR) 2011 
• Canadian Association of Radiologists 2007