2013年12月16日 星期一

Morphine 會影響 clopidogrel 之吸收及其效果 (Morphine Decreases Clopidogrel Resorption & Effects)

喜歡，是看到一個人的優點；愛，是包容一個人的缺點。
- 真愛每一天 (One Day, 2011) -.
前陣子，看到一位待我很好的學姊在 FB 上寫了一段話：
「其實我念臨藥所只是想看懂處方，然後做個專業的「調劑藥師」而已阿...」

這段話讓我聽了很有感覺，在此分享給各位 ^ ^
＊感謝北頂好 (VGHtpe) 藥劑部諸位學長姊當年在我實習時給我的許多鼓勵與指導 m(_  _)m

【Brief Introduction of ACS】

　　急性冠心症 (acute coronary syndrome, ACS)，常須要使用抗血小板藥物 (antiplatelet agents) 合併 aspirin 作為 dual-drug antiplatelet therapy。目前主流的 antiplatelet agent 以 P2Y12 (ADP) receptor blockers 為主，如 clopidogrel (Plavix) 以及新一代的 prasugrel (Efient) 與 ticagrelor (Brilinta)。

【Clopidogrel & Morphine】

　　Clopidogrel 用於治療 ACS 之建議投予方式為 300/600 mg as loading dose (crushed or chewed), followed by 75 mg qd，與 aspirin 併用可以進一步減低 CVD/MI/stroke 的風險 (~20%)。

　　Clopidogrel 本身沒有活性，在體內會經由 CYP2C19 / 2C9 代謝成活性代謝物；因此，CYP2C19 / CYP2C9 之基因多型性也會影響 clopidogrel 的治療效果，其中前者更是扮演了吃重的角色；據統計，帶有變異型基因型的患者約有 3 成，這些人與帶有野生型基因型的患者相較，其 CYP2C19 代謝能力較弱，導致 clopidogrel 的治療成效較差，接受 percutaneous coronary intervention (PCI) 後發生 CV events 的風險也較高 [1-2]：

Phenotype of CYP2C19
  • Extensive metabolizer (EM): CYP2C19*1 (wild-type) homozygous: CYP2C19*1/*1
  • Intermediate metabolizer (IM): CYP2C19*2 (variant) heterozygous: CYP2C19*1/*2
  • Poor metabolizer (PM): CYP2C19*2 homozygous: CYP2C19*2/*2
　　Morphine 用於 ACS 除了可以患解持續性的胸痛之外，也具有減低交感活性，並擴張靜脈與動脈、降低心跳速率，以減少心室的 pre-load 與 after-load，進而減低心肌作功與耗氧量，因此是 ACS 治療上重要的角色。但也有研究發現，morphine 可能會增加 non-ST segment elevation MI (NSTEMI) 的死亡率 (OR, 1.48; 95% CI, 1.33-1.64) [3]。


為什麼每次前言都講很久......... 0rz

【Introduction】

　　在一般的認知中，clopidogrel 和 morphine 應該是沒有藥物交互作用的 (drug-drug interactions, DDIs)... 但是真理總是要 try 一下才知道。

澳洲維也納醫學大學 (MUW) 進行了一個 cross-over, double-blind, randomized, placebo-controlled trial [4]：

試驗中一共收納 24 位「健康受試者」（編按：High-quality, high money...）
  • 禁食整晚後，投予 placebo or morphine 5 mg iv
  • 隨即投予 600 mg clopidogrel 以模擬 loading-dose
  • 收 data:

  1. Pharmacodynamics (PD): vasodilator-stimulated-phosphoprotein (VASP) assay, multiple electrode aggregometry
  2. Pharmacokinetics (PK): Tmax, Cmax & AUC of clopidogrel & its active metabolite
  3. Pharmacogenomics (PGx): CYP2C19 & CYP2C9 genotyping

  • 經過 14 天 wash-out period 之後，兩組交換進行重複試驗


【Major Results】

PK
  • Morphine 會顯著影響 clopidogrel 之吸收：delayed Tmax  (105 vs. 83 min, p = 0.025)，並減少 AUC of clopidogrel active metabolite 達 52% (16840 vs. 11103 ng*h/mL, p = 0.0001)
PD
  • 併用 morphine 會導致達到最大抗血小板凝集效果 (maximally inhibit platelet aggregation) 所需時間，延長近 2 倍 (3 vs. 1.25 h, p<0.001)
PGx
  • Median values of Cmax & AUC of clopidogrel active metabolite: rapid > extensive > intermediate > poor metabolizers
  • Morphine 對 clopidogrel 造成的吸收影響，幾乎使其效果等同於 poor metabolizer 組的慘狀


【Conclusion】

  1. 就藥理觀點而言，morphine 會減緩腸胃道蠕動，從而影響藥物或食物的吸收，然而此次研究結果是否真肇因於此機轉，仍須更多研究證實
  2. 太驚人了... 「Clopidogrel 600-mg loading dose with morphine 5 mg iv」的所得到的 PK data 幾乎與「clopidogrel 300-mg loading-dose without morphine」 是一樣的...
  3. 併用 morphine 會導致 clopidogrel 的效果延滯近 2 hr
  4. 其他新型態的 P2Y12 (ADP) inhibitors (prasugrel, ticagrelor) 是否也與 morphine 存在著類似的 DDIs？仍須更多研究以釐清真相
  5. 未來，或許在可以避免的狀況下，可以考慮別將這兩類藥物一起使用（難不成只能用 NSAIDs 或 tramadol 來試試看嗎？但是他們對減輕心臟作功有幫助嗎!!!）
  6. 我好想知道這樣的 DDI 會不會對病人的 prognosis, treatment outcome or mortality 造成顯著影響喔~



【References】

  1. JAMA. 2010 Oct 27;304(16): 1821-1830. 
  2. N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):354-62. 
  3. Am Heart J. 2005 Jun;149(6):1043-9.
  4. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 21. pii: S0735-1097(13)06204-9. 
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