逐漸邁向黃昏的 Sulfonylurea (Sulfonylurea, the Agent Before Sunset)

RxWind & Jame Bond

原始連結：Facebook

　　今年的歐洲糖尿病協會 (EASD) 年會，正在巴塞隆納如火如荼地展開，年會舉辦期間將會有許多研究團隊向眾人展示他們的研究成果，今天就來介紹這兩個引人注目的研究：

• 相較於 metformin，以 Sulfonylureas (SUs) 作為 T2DM 的第一治療之死亡風險較高（13.6 vs. 44.6 deaths/1000 pt-yr → 58% increased risk for all-cause mortality w/ SU monotherapy）[1]
• 當挑選第二種藥物與 metformin 進行合併治療時，使用 SUs 合併治療者的死亡風險相較於 DDP-IV inhibitor 高（16.9 vs. 7.3 deaths/1000 pt-yr → 35% increased risk for all-cause mortality w/ SU/metformin gr）[2]

看到這第一項研究結果，朋友們可能會噘嘴的說：「這不是老哏了嗎？」


　　是的，關於 SUs 用在 T2DM 究竟好不好這個議題，自 1996 年到現在已經戰了快 20 年了，正反兩面的證據都有，但大抵上 SU 還是不脫以下幾個缺陷：

1. 無法對 β-cell 提供保護作用，甚至有 study 還認為會加速 β-cell apoptosis
2. 低血糖風險 (hypoglycemic risk) → 還記得 “ J-curve ” 嗎？
3. 無長期使用益處 → 無法減低發生 macro- and/or micro-vascular events 的風險
4. 體重增加 → 10 個 T2DM pt 有 9 個是胖子，偏偏胖子 CV 風險又高…
5. 無法減低 insulin resistance → 再多的 insulin 也進不去 cell 裡，還是白搭呀~

　　之前聽過一位新陳代謝科的教授說過一個很有趣的說法：「醫學嘛~ 想像一下啊~ 你把人體當作是個小社會，β-cells 就是銀行了，所以 T2DM pt 本身銀行就已經沒多少存底了，那 SU 就是在拼命把銀行的金條提領出來給大家用 (SU: insulin secretor)，表面上大家還是經濟平穩 (↓HbA1c) ，但是這樣搬久了只是趕快讓銀行破產 (β-cell dysfunction)，讓 pt 提前打 insulin 而已啊~ 這種掏空的行為一點好處都沒有嘛~」

　　雖然這段故事可以說是以「想像醫學 (Image-Based Medicine, IBM)」的方式陳述，但卻也與現實狀況有幾分相似。


　　咳咳，回到主題的學術風格。綜觀目前幾個大規模研究，大多是把所有 SU 「喇」在一起分析，因此雖然顯示這類藥物相較於其他口服降血糖藥 (oral-hypoglycemic agents, OHAs) 似乎長期使用之風險較高，但也不代表這類藥物中每一成員都是反派壞蛋，就像 ADVANCE 2008 研究認為，gliclazide modified-release (MR)(Diamicron-MR) 就是不錯安全的 SU [3]。


　　Anyway… 這也不代表其他的 OHA 就是無懈可擊的可愛角色，像是前陣子炒的很熱的 DPP-IV inhibitors 安全性議題，藉由 NEJM 在 9 月刊載的 SAVOR-TIMI 53 與 EXAMINE 的研究結果我們可以知道 – saxagliptin 與 alogliptin 在長期使用下並未顯著增加 CV risk （但也沒有顯著益處就是了…）[4-5]。而正在進行中的 linagliptin vs. glimepiride 之長期安全性研究 – CAROLINA，相信也能幫助我們釐清相關的安全性疑慮[6]。


　　縱然大部分的 guideline 都已經建議：在沒有 contraindication 的前提下，應以 metformin 作為 T2DM 的第一線治療藥物 (drug-of-choice, DOC)，但時至今日，全球仍有 15% 的人口仍以 SUs 作為首選治療。目前，SU 除了花費少之外，大部分的優點都是可以被其他 OHA 取代的；然而，隨著許多研究報告陸續出爐，或許 SU 的治療角色或許也將如日薄西山一樣，逐漸退後。

關於 EASD 2013 的 issue 於此地簡單跟大家分享，希望能給大家一些想法。

References

1. ESAD 2013 abstracts 201: Association between first-line monotherapy with sulfonylurea versus metformin and risk of all-cause mortality. [Abstract][ESAD 2013] 
2. ESAD 2013 abstracts 200: Combination therapy with metformin plus sulfonylureas versus metformin plus DPP-4 inhibitors and risk of all-cause mortality. [Abstract][ESAD 2013]
3. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Aug;89(2):126-33.
4. SAVOR-TIMI 53 – NCT01107886
5. EXAMINE – NCT00968708
6. CAROLINA – NCT01243424

抗生素與神經病變 (Antibiotics & Neuropathy)

RxWind with Tendonitis

原始連結：Facebook

　　今天是我在這裡值的最後一次急診班~

　　還記得前一陣子，US FDA 特別發佈 fluoroquinolone (FQ) 這類抗生素 (antibiotics, abx) 與末梢神經病變的警訊嗎？事隔多日，讓我們再來看看這個 issue。

　　稍早有一篇發表於 Science Translational Medicine 的研究指出，殺菌性 (bactericidal) 抗生素 (e.g., FQ, AGs, β-lactam) 不僅會讓細菌產生大量的毒性自由基 (reactive oxygen species, ROS)，同時也會影響正常細胞，使其氧化壓力提高並造成粒線體損傷 (mitochondrial dysfunction)，進而影響細胞之 DNA, proteins 與 membrane lipids。然而，在制菌性 (bacteriostatic) 抗生素方面則沒有觀察到類似的結果。這或許可以解釋這些殺菌性抗生素造成 neurotoxicity 的分生機轉[1]。

　　既然上次已經談過 FQs 了，那麼今天我們就來簡單聊聊，isoniazid (INH)、胺醣類抗生素 (aminoglycosides, AGs) 與 β-lactam abx 這三種 neurotoxicity 較高的抗生素唄[2]。

【Aminoglycosides, AGs】

　　聽覺毒性 (ototoxicity)、腎毒性 (nephrotoxicity) 與神經肌肉阻斷 (neuromuscular blockade) 分別是 AGs 最知名的三大毒性。

　　其造成神經肌肉阻斷副作用之機轉，一般認為是抑制節前神經 (pre-synaptic) 釋放 acetylcholine (Ach) 與降低節後神經 (post-synaptic) 之敏感度，造成類似重症肌無力 (myasthenia gravis) 等肌肉無力的症狀，故臨床上 AG 是禁忌使用 (contraindicated) 於患有重症肌無力病史之患者。此外，若是在病人 CNS 穿透率較高的狀態下施打（如腦腔內注射 (intrathecal, IT)），則會提高 neurotoxicity 的風險。

【Isoniazid, INH】

　　Isoniazid 是 Mycobacterium tuberculosis (TB) 的第一線治療組合之一，在結核菌快速生長的狀況下，INH 是呈現殺菌作用，而在結核菌緩慢生長的情況下，INH 則呈現制菌作用。
　　
　　INH 最知名的副作用莫過於肝毒性 (hepatotoxicity) 與周邊神經炎 (peripheral neuropathy)（好吧… 可以再偷渡一個 lupus-like syndrome），肝毒性相信大家都已經知道了，我就不多做贅言。目前已知，INH-related neurotoxicity 之機轉與 pyridoxine 息息相關：

1. INH metabolites 會直接抑制 pyridoxine
2. INH 會抑制 pyridoxine phosphokinase 而導致 pyridoxine 無法活化為 pyridoxal 5’ phosphate，進而影響一系列關於 vitamin B6 的活化反應，最終導致 INH-induced peripheral neuropathy。

　　此外，由於 INH 的代謝主要是由 N-acetyltransferase-2 (NAT-2) 進行 acetylation，因此若病人本身基因型 (genotype) 所對應的表現型 (phenotype) 為 slow-acetylator，則 INH 在體內堆積的濃度會更高，造成肝炎與周邊神經炎的風險也就越大[3]；此外，若病人本身為酒癮者 (alcoholism)、懷孕、腎功能不全、患有糖尿病、AIDS 等患者，則 neurotoxicity 之風險會大為提高。

　　INH-induced peripheral neuropathy 之臨床表徵通常以上肢與下肢的雙側麻木、刺痛、灼痛呈現，一般建議以 pyridoxine 10 – 50 mg/day 作為補充劑，以減輕或預防副作用。

【β-lactam antibiotics】

　　β-lactam-related neurotoxicity 大多是癲癇 (seizure) 方面的問題，機轉目前普遍認為與抑制 GABAA-receptor 有關。相關風險因子則包括 “腎功能不良”、”先前曾有 CNS 病史或病灶”。然而，卻也不是每個 β-lactam 都是危險份子，以下僅列出風險較高者。

• Cephalosporins (ceph): cefazolin (1st-gen), cefuroxime (2nd-gen), ceftazidime (3rd-gen) & cefepime (4th-gen)
• Penicillins (PNs): piperacillin, ticarcillin, benzylpenicillin, etc
• Carbapenems: imipenem-cilastatin (3%) >> meropenem, ertapenem, doripenem (all < 1%) 

　　除了 FQ, AGs, INH, β-lactam abx 之外，還有許多抗生素可能會造成 neurotoxicity，如 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX), oxazolidinones (linezolid), streptogramins (dalfopristin-quinupristin), polymixins (colistin), metronidazole 等，對這個 issue 有興趣的朋友，可以參閱 Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep;72(3):381-93 這篇文章[2]，相信應該會有些收穫。

此外，對於使用抗生素後發生 neurotoxicity 之高危險群患者，這兒有個操作圖表可供參考：

References

1. Sci Transl Med. 2013 Jul 3;5(192):192ra85.
2. Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep;72(3):381-93. 
3. In Vivo. 2011 Sep-Oct;25(5):803-12.

搜尋 Guideline 的好方法：MD Consult (Medicine Database: MD Consult)

原始連結：Facebook

　　看到標題，可能很多朋友早就用習慣了，但還是跟大家獻曝一下：MD Consult 是個非常強大的搜尋引擎，雖不若 DynaMed 或 UpToDate 這類每段文字都標有實證等級的資料庫，但它著實可以幫助我們快速找到一些資訊。

Link: MD Consult 

【快速找 Guideline】

　　一進到 MD consult 的首頁，可以看到 search “All Sections” for ________。在 “All sections” 這個下拉式選單選擇 “Guidelines” 並輸入關鍵字串，就可以找到目前有發表在 SCI 上的 guideline，以下我們以 Clostridium difficile 這隻細菌所造成的偽膜性結腸炎 (pseudomembranous colitis, PMC) 為例：

搜尋結果：

• Infectious Diseases Society of America (IDSA), 2010
• National C. difficile Standards Group (UK), 2003
• American Academy of Pediatrics (AAP), 2012
• American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE), 2010
• Australasian Society for Infectious Diseases, 2011
• World Gastroenterology Organisation, 2008

　　至於這些學會、協會、組織發表的 guideline 之電子全文是否有提供下載，則視貴醫院、公司、組織或者你個人有沒有買這個 journal 而定。不過通常來說，因為 guideline 制定出來就是想要提供給世界上的臨床醫療從業人員參照的，所以通常登載 guideline 的當期 volume 會以 supplement 的方式提供，而且通常是免費的（制定 guideline 的目的是學術醫學公益，而非不營利的，因此大多是佛心來的讓大家免費參閱）。

【其他功能】

Journals / Medline

這個功能其實並沒有 PubMed 或 Medline 來的好用，筆者自己是有註冊 PubMed 的帳號，並有設定一些個人化的 filter，所以在找 clinical trials 或是 meta-analysis (MA) or systematic review (SR) 時，還是習慣用 PubMed 撈就是了。

Patient Education / Drugs

並不是每個人都能使用 Micromedex, UpToDate 或是 DynaMed 這些資料庫，而 pt education 在執業生涯中又是無可避免的工作。但只要你在 MD Consult 鍵入藥名，並以 “Patient Education” or “Drugs” 進行搜尋，便能窺知關於此藥物各項劑型的 ”衛教事項” or “藥物簡易資訊“。

News 

有時候想要整理一個藥物的新知，或是因為 seminar 要做報告所需，我們便能以 “ News ” 搜尋，找出關於該主題最近的相關新聞或新知。能在 MD Consult 上出現的，大多都是經過 review 的資訊，所以不必擔心向台灣媒體亂唬爛的悲劇發生，如此，便能在 presentation 的過程，加入一些新奇有趣的脈絡。

Images

有聽過筆者 presentation 朋友們大概知道，在下的 slide 走的是浮誇且華而不實路線。不過圖片嘛，與其去 google 上找一些不知道 original reference 在哪邊的圖，倒不如來這邊找：解析度好、資訊來源佳、又整理的條列分明，三個願望一次滿足~ 不過有些圖片真的是蠻… 不適合吃飯時看的，請審慎點閱。



　　這個 database 是我在碩一時偶然聽師長們介紹才知道的，到了職場之後發現這個 database 似乎不是那麼知名、泛用，雖然我相信有很多朋友使用它使用的比我還熟練了，但是還是分享給大家，希望大家能夠認識這個新朋友。

超級壞的超級細菌們 (The Super-Bad Bugs - ESKAPE)

原始連結：Facebook

【請容許在下抒發一些心情】

　　最近，我作出了一個人生決定，真的很捨不得大家..

　　很抱歉，這次這個決定雖然醞釀許久，但是因為我不知道怎麼開口，也怕我最知心的朋友們難過，所以到最後關頭才告訴你們這個決定，對於我的隱瞞，我很抱歉，對不起...

----- 正文開始分隔線 -----

今天想跟大家分享一些關於高階抗藥性菌種的心得。

　　相信朋友們如果有在醫院工作過，可能都有碰過一些很難纏的菌種，從常見的 MRSA, 綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)，乃至鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii, 常被簡稱為 AB 菌) 等，都是很難打的臭蟲。

　　美國感染醫學會 (Infectious Diseases Society of America, IDSA) 在今年年初刊載一篇對高階抗藥性菌屬的 review-article [1]，文中雖然大部分的篇幅是在描述葛蘭氏陰性桿菌 (Gram-Negative Bacilli, GNB)，但也特別提到了那令人聞之色變、望之撤退 (escape) 的 6 隻超級大魔王（ESKAPE pathogens）：

Gram-Positive Coccus (GPC)

E - Enterococcus sp. 腸球菌 - vancomycin-resist. Enterococcus (VRE)
S - Staphylococcus aureus 金黃色葡萄球菌 - MRSA, VRSA

Gram-Negative Bacilli (GNB)

K - Klebsiella pneumoniae - resist. to carbapenem, FQ, ceph, etc
A - Acinetobacter baumannii - MDR-AB, XDR-AB, PDR-AB
P - Pseudomonas aeruginosa - MDR-PA
E - Enterobacter species - resist. to carbapenem, FQ, ceph, etc


　　回首過去 15 年，每五年拿到新藥核准的藥物分別有 7 (1998 - 2002)、5 (2003 - 2007)、2 (2008 - 2012) 個新藥 [2]；而自 1970 年代 trimethoprim (TMP) 這個獨特作用機轉的藥物問世迄今，卻只上市了兩個不同與以往作用機轉的藥物：oxazolidinones (linezolid), lipopeptides (daptomycin)，30 餘年的研發遲滯期，顯示著我們面臨著細菌因抗生素的泛用與濫用，致使其不斷進化而更加厲害，然而我們手邊武器卻越來越使不上力的危機。
　
　　賠本生意無人做，各大藥廠當然也不是佛心來的，在這抗生素這個上市困境之下，自然相對的裁減投注成本與研發部門。然而，面對敵人越來越凶殘，武器卻日漸失效的狀況下，IDSA, US NIH, FDA, WHO 等單位當然不能坐視不管，因此也協定了部分放寬抗生素新藥上市之試驗條件，希望鼓勵藥廠投注研發於這宛若命懸一線的黃昏戰場。
　
　　US FDA 在 2009 與 2010 年分別核准 telavancin 與 ceftaroline forsamil 上市，尤其後者是能抗 MRSA 的第 5 代 cephalosporin，更是眾所期待的超級武器；然而，台灣在健保局狂砍藥價砍的刀刀見骨的政策下，我們享受了相較鄰近國家便宜的藥費，卻也讓各個藥廠的新藥不願意及早挺進台灣市場，雖然現今大多感染症的治療選項上，除了新藥之外可能還有其他替代治療方案，但若到了生死存亡之刻，或許這些終極武器會是台灣人盼不到的曙光...

Reference

1. Clin Infect Dis. 2013 Jun;56(12):1685-94.
2. Clin Infect Dis. 2011 May;52 Suppl 5:S397-428.

Tamoxifen 的藥物交互作用 (The Drug Interactions of Tamoxifen)

原始連結：Facebook

感謝大家的加油打氣，在下的感冒目前逐漸恢復了，在元氣未滿的情況下，簡單跟大家分享這個常見、但又不知道到底該不該擋的藥物交互作用 (drug-drug interaction, DDI)。

　　某天早上小藥師正在進行覆核業務時，發現了以下這筆處方：

Ms. L 

1. 年齡 (Age)： 71 y/o 
2. 身高 / 體重 (Ht / Wt)：158 cm / 65 kg
3. 過敏史 (Allergic hx)：penicillin G 
4. 科別 (Dep't)：家醫 (Family Medicine)
5. 診斷 (Diagnosis)：咳嗽 (cough)、回流性食道炎 (Esophagitis)
6. 處方藥物 (Current Med)

• Medicon-A cap PO 1# qid x 7 d
• Cimetidine 300 mg/tab PO 1# tid x 7 d
• Chlorpheniramine 4 mg/tab PO 1# hs x 7 d
• Finska-LP* 5-120 mg/tab PO 1# bid x 7 d
• Erythromycin 250 mg/cap PO 1# qid x 7 d

　　由於當下待覆核的處方並不多，因此我想看看這位病人其他就診科別的藥物，經查藥歷系統發現，病人有乳癌病史，目前也在乳房外科接受治療：

1. Diagnosis: Invasive ductal carcinoma, L't breast, T2N3M0, stage IIIc
2. Current Med: Tamoxifen 10 mg/tab PO 1# bid x 28 d

　　Tamoxifen 主要經由 CYP2D6 & 3A4 代謝為 endoxifen，此代謝產物之 antiestrogen 活性比 tamoxifen 大的多，因此臨床上大多不建議與 CYP2D6 or CYP3A4 inhibitors 併用，以避免減低活性代謝物之血中濃度，進而影響乳癌治療成效。

Fig Adapted from Klein Daniel J, Thorn Caroline F, Desta Zeruesenay, et al. "PharmGKB summary: tamoxifen pathway, pharmacokinetics" Pharmacogenetics and genomics (2013).

　　Cimetidine, erythromycin 皆為 CYP3A4 inhibitor，尤其 cimetidine 更是 CYP3A4/2D6 inhibitor。想到這裡，小藥師便致電予主治醫師：

• Rx：「醫師您好，我是門診藥師，想請問您為Ｌ女士目前開立 erythromycin 是因為懷疑她有非典型上呼吸道感染嗎？」
• VS：「噢，是的，因為她咳了蠻久的，所以我懷疑她是黴漿菌感染 (Mycoplasma pneumoniae)，所以才開 macrolide 給她治療。 」
• Rx：「謝謝醫師，這位病人目前也有在乳房外科治療乳癌，用的要是 tamoxifen；這個藥會因為其他藥物影響他的代謝，可能會影響抗癌成效喔~」
• VS：「是喔... 那我要怎麼調整他的藥物？」
• Rx：「我建議您可以將 macrolide 換成比較不會抑制 CYP3A4 的 clarithromycin 或是 azithromycin，後者會是比較好的選擇，但是價格上來說比較貴一些；此外，在 esophagitis 的部份，考量到 PPI 的健保規範較嚴格，那或許可以考慮改為輕度抑制 CYP3A4 但不影響 CYP2D6 的 ranitidine 或 famotidine，這樣應該減低一些藥物交互作用的風險。」
• VS：「好，那我知道了，謝謝您，感恩，再見。」

隨後，醫師 d/c erythromycin 與 cimetidine，改開立：

• Azithromycin 250 mg/tab PO 1# bid x 3 days 
• Famotidine 20 mg/tab PO 1# bid x 28 days

　　根據 MicroMedex Drug-interaction 顯示：cimetidine vs. tamoxifen 其交互作用之嚴重性為 "moderate"；而 tamoxifen 與本身為 CYP3A4 inhibitor 之 erythromycin 之交互作用則無相關資料，但就代謝方面的推論，應會有所影響。

　　雖然，這次的 DDIs 在臨床上是屬於 Class-II 的交互作用（Class-II, Severity: moderate; Documentation: suspected ），表示此 DDIs 可能會使病患臨床狀況變壞、治療成效不佳等狀況。其實在現實上就算 tamoxifen 抗癌效果遭遇此次 DDIs 而有所影響，可能也不會有太大的表現，但就醫療從業人員來說，仍應在可避免的情形下，將 DDIs 的發生機率降至最低。

結語

　　這是一個真的不怎麼樣的介入，我相信這樣類似的 DDI 每天幾乎都在發生，但是很高興家醫科的醫師相當 nice，願意與我討論，謝謝醫師。

　　不過以台灣醫療被民眾、健保局雙重欺壓下造成的變態速食文化，若是今天在處方淹大水的狀況下，說實在的，我也有可能會讓這筆處方就這麼發出去，這真的是很無言又很無力的現況...

Supplement

PharmGKB 是一個由 NIH 與 US Stanford University 創建的藥物基因體學 (pharmacogenomics, PGx) 資料庫，裡面有非常多的寶藏可以挖，如果各位有興趣，可以前往參訪。

Link: http://www.pharmgkb.org/index.jsp

Fluconazole 可能提高胎兒先天缺陷之風險 (Fluconazole and the Risk of Birth Defects)

原始連結：Facebook

　　這週四，NEJM 刊載了一篇關於妊娠期間使用 fluconazole (Diflucan) 與胎兒先天缺陷的風險研究 [1]，藉此機會來回顧一下這個藥：

【Mechanisms of Action】

　　Fluconazole 屬 azole 類之 triazole antifungal agent，藥理作用為抑制 fungal sterol synthesis (inhibit fungal cytochrome P-450 dependent enzyme lanosterol 14 – α – demethylase)，為制菌型 (fungistatic) 之抗黴菌藥。

【Indications】

　　念珠菌 (candida) 與隱球菌 (cryptococcus) 之相關感染

【Background】

　　抗黴菌藥之中，amphotericin B 與 terbinafine 類之懷孕級數皆屬較安全的 B 級，反觀 azole 類的藥物則多為 C (itraconazole, ketoconazole) 或 D (fluconazole, voriconazole)。然而，由於投藥方便與副作用較輕微等優勢，是目前 azole 類泛用於治療陰道念珠菌感染 (vaginal candidiasis) ，而懷孕婦女亦是此症之高危險群，故探討較常用的 fluconazole 對於懷孕婦女之妊娠風險，更顯得相當重要。

　　據先前諸多研究指出，妊娠第一期 (first trimester) 暴露於 fluconazole 對胎兒之畸胎樣風險 (teratogenic effect) 是最大的，而畸胎症狀主要與生長與面部 (facial defect) 與心臟方面的缺陷有關，其中包括『法洛式四重症 (tetralogy of Fallot, ToF)』這種傳說中最棘手、最複雜的先天性心臟發育缺陷 (congenital heart defect, CHD)。

　　雖然，懷孕婦女之菌性陰道炎一般是用 azole 類陰道栓劑作為首選治療，但當反覆復發，或者以外用劑型持續治療失敗時，還是可能會用到 systemic fluconazole 治療，而一般認為，fluconazole 150 mg PO single dose 對妊娠婦女來說應是相對安全的 [2]，但究竟此劑量是否在妊娠安全的前提下有調整空間，仍是亟需釐清的。

【Brief Points of the Study】

簡單整理這篇出自丹麥 (Denmark) 的回溯性研究之研究結果：

1. 在妊娠第一期，使用口服 fluconazole 於 150 ~ 6000 mg 累積劑量者，與胎兒整體缺陷風險並無顯著相關。
2. 曾暴露於 ketoconazole 與 itraconazole 者，與胎兒整體缺陷風險亦無顯著相關。
3. 進一步的分析指出，在妊娠第一期暴露於 fluconazole，可能會增加胎兒罹患 ToF 的風險 (adjusted prevalence OR, 3.16; 95% CI, 1.49 – 6.71)

【Conclusions】

1. 對於患有 Vaginal candidiasis 之妊娠婦女，先前研究建議 fluconazole 150 mg single dose 是屬於風險較低的治療方式 (pregnancy category: C)，這篇 study 不但再度確認了這個說法，研究結果也顯示畸胎風險可能與劑量關係並無顯著相關性。
2. 關於 fluconazole 造成 ToF 的風險目前仍然是眾人所擔心的，而且可能囿於 sample size 太小，因此並觀察到此現象存在著劑量相關性，因此，暴露於任何劑量下的 fluconazole 都可能提高胎兒 ToF 的風險，妊娠婦女仍須慎用。
3. 相較於其他 oral form azoles，對於妊娠婦女來說，itraconazole 貌似是相對安全的選擇。
4. US FDA & EMA 都強烈地不建議使用 oral ketoconazole！ [3-4]<B>

【Supplements】

＜Ａ＞
　　Fluconazole 造成之發育缺陷包括：顱骨畸形 (craniosynostosis)、唇裂 (cleft palate)、顎裂 (cleft lip)、顱面畸形 (craniofacial defects)、中耳缺陷 (middle-ear defects), 四肢缺陷或萎縮 (limb defects or limb-reduction defects)、多指或併指症 (polydactyly or syndactyly)、橫隔疝氣 (diaphragm hernia) 等。

　　Fluconazole 亦可能造成致死率極高的先天性心臟缺陷 (congenital heart defect, CHD)，包括肺動脈發育不全 (pulmonary-artery hypoplasia)、心室中隔缺損 (ventricular septal defects, VSD)、左心發育不全 (hypoplastic left heart)，以及 neonatal ICU (NICU) 最不願意接到的法洛式四重症 (tetralogy of Fallot, ToF)。

• 關於 ToF，您可以參考 "快樂小藥師 Mulicia" 的這篇大作："快樂小藥師. Aug 28 Tue 2007 法洛氏四合症 ( FALLOT'S TETRALOGY ). 2007.08.28"

＜Ｂ＞
　　2013年 7 月，US FDA 與 EMA 不約而同的強烈建議『不應使用口服 ketoconazole 作為黴菌感染之治療』，主要是因為 ketoconazole 的肝毒性等副作用之「弊」，遠大於其治療效果之「益」。

　　然而，距歐美兩大龍頭截殺 ketoconazole 已然過了一個月之久，台灣依然還是將 ketoconazole tablet 一粒一粒的開出去唷~ 這其中一定有什麼誤會 >.^



　　回想之前在 NICU / PICU 受訓的那六週，第一個遇到的難題就是一個 ToF 的娃兒，看著他哭沒兩聲整個身體就跟藍精靈一樣 blue，整個讓人好心疼啊...（大叔也有父愛爆發的時候）

　　先天性心臟缺陷的病嬰有很大一部分是早產兒，這些小到不行的巴掌仙子大多是需要等 他們長到一定的重量才能以外科手術矯正其缺陷，藥物方面大多還是以 PGE1 agonist, PDE-3 inhibitor (milrinone, amilrinone), inotropic agents (dopamine, norepinephrine) 等藥物做輔助，當下的我對於這些外科術式與嬰幼兒的病生理學非常的陌生，弱到不行的我 follow 的每一個 case 都充滿了挫折與成長，所以份外感謝那些日子帶領我的王牌臨床藥師與 VS 的包容與指導，謝謝你們。

By the way，對於嬰幼兒有興趣的朋友們，可以試著參考 Nelson Textbook of Pediatrics, 19th Edition 這本書，雖然他真的很厚，但小孩子的病生理和成人不一樣，所以可能還是看這本會比較適合一些。

【References】

1. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):830-9.
2. FDA Drug Safety Communication:Use of long-term, high-dose Diflucan (fluconazole) during pregnancy may be associated with birth defects in infants.
3. FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems.
4. European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisations for oral ketoconazole.