逐漸邁向黃昏的 Sulfonylurea (Sulfonylurea, the Agent Before Sunset)

RxWind & Jame Bond

原始連結：Facebook

　　今年的歐洲糖尿病協會 (EASD) 年會，正在巴塞隆納如火如荼地展開，年會舉辦期間將會有許多研究團隊向眾人展示他們的研究成果，今天就來介紹這兩個引人注目的研究：

• 相較於 metformin，以 Sulfonylureas (SUs) 作為 T2DM 的第一治療之死亡風險較高（13.6 vs. 44.6 deaths/1000 pt-yr → 58% increased risk for all-cause mortality w/ SU monotherapy）[1]
• 當挑選第二種藥物與 metformin 進行合併治療時，使用 SUs 合併治療者的死亡風險相較於 DDP-IV inhibitor 高（16.9 vs. 7.3 deaths/1000 pt-yr → 35% increased risk for all-cause mortality w/ SU/metformin gr）[2]

看到這第一項研究結果，朋友們可能會噘嘴的說：「這不是老哏了嗎？」


　　是的，關於 SUs 用在 T2DM 究竟好不好這個議題，自 1996 年到現在已經戰了快 20 年了，正反兩面的證據都有，但大抵上 SU 還是不脫以下幾個缺陷：

1. 無法對 β-cell 提供保護作用，甚至有 study 還認為會加速 β-cell apoptosis
2. 低血糖風險 (hypoglycemic risk) → 還記得 “ J-curve ” 嗎？
3. 無長期使用益處 → 無法減低發生 macro- and/or micro-vascular events 的風險
4. 體重增加 → 10 個 T2DM pt 有 9 個是胖子，偏偏胖子 CV 風險又高…
5. 無法減低 insulin resistance → 再多的 insulin 也進不去 cell 裡，還是白搭呀~

　　之前聽過一位新陳代謝科的教授說過一個很有趣的說法：「醫學嘛~ 想像一下啊~ 你把人體當作是個小社會，β-cells 就是銀行了，所以 T2DM pt 本身銀行就已經沒多少存底了，那 SU 就是在拼命把銀行的金條提領出來給大家用 (SU: insulin secretor)，表面上大家還是經濟平穩 (↓HbA1c) ，但是這樣搬久了只是趕快讓銀行破產 (β-cell dysfunction)，讓 pt 提前打 insulin 而已啊~ 這種掏空的行為一點好處都沒有嘛~」

　　雖然這段故事可以說是以「想像醫學 (Image-Based Medicine, IBM)」的方式陳述，但卻也與現實狀況有幾分相似。


　　咳咳，回到主題的學術風格。綜觀目前幾個大規模研究，大多是把所有 SU 「喇」在一起分析，因此雖然顯示這類藥物相較於其他口服降血糖藥 (oral-hypoglycemic agents, OHAs) 似乎長期使用之風險較高，但也不代表這類藥物中每一成員都是反派壞蛋，就像 ADVANCE 2008 研究認為，gliclazide modified-release (MR)(Diamicron-MR) 就是不錯安全的 SU [3]。


　　Anyway… 這也不代表其他的 OHA 就是無懈可擊的可愛角色，像是前陣子炒的很熱的 DPP-IV inhibitors 安全性議題，藉由 NEJM 在 9 月刊載的 SAVOR-TIMI 53 與 EXAMINE 的研究結果我們可以知道 – saxagliptin 與 alogliptin 在長期使用下並未顯著增加 CV risk （但也沒有顯著益處就是了…）[4-5]。而正在進行中的 linagliptin vs. glimepiride 之長期安全性研究 – CAROLINA，相信也能幫助我們釐清相關的安全性疑慮[6]。


　　縱然大部分的 guideline 都已經建議：在沒有 contraindication 的前提下，應以 metformin 作為 T2DM 的第一線治療藥物 (drug-of-choice, DOC)，但時至今日，全球仍有 15% 的人口仍以 SUs 作為首選治療。目前，SU 除了花費少之外，大部分的優點都是可以被其他 OHA 取代的；然而，隨著許多研究報告陸續出爐，或許 SU 的治療角色或許也將如日薄西山一樣，逐漸退後。

關於 EASD 2013 的 issue 於此地簡單跟大家分享，希望能給大家一些想法。

References

1. ESAD 2013 abstracts 201: Association between first-line monotherapy with sulfonylurea versus metformin and risk of all-cause mortality. [Abstract][ESAD 2013] 
2. ESAD 2013 abstracts 200: Combination therapy with metformin plus sulfonylureas versus metformin plus DPP-4 inhibitors and risk of all-cause mortality. [Abstract][ESAD 2013]
3. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Aug;89(2):126-33.
4. SAVOR-TIMI 53 – NCT01107886
5. EXAMINE – NCT00968708
6. CAROLINA – NCT01243424