Amiodarone - 視毒性 (Optic Adverse Effect)

Amiodarone vs. Cat's Whiskers Eyes

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《 Introduction 》

　　Amiodarone (A-mee-OH-da-rone) 為 iodinated benzofuran 衍生物，於 1961 年問世，並自 1970 起，開始被廣泛用於治療心律不整，一般建議之血中濃度為 0.5 – 2.5 mg/L。在 Vaughan Williams 對心律不整藥物的四大分類中，amiodarone 雖因其藥理作用為 potassium channel blocker 而被歸屬於 class III antiarrhythmic agent，但本品亦具有快速鈉離子阻斷 (Na+ channel blockade, class I)、抗交感 (antisympathetic, class II)，以及負向心收縮 (negative inotropic, class IV) 等作用，故常被戲稱為「作用很髒」的抗心律不整藥物。

《 Amiodarone – Indications 》 

FDA 核准適應症

• Ventricular arrhythmia, Life-threatening; treatment & prophylaxis

FDA 非核准適應症

• Advanced cardiac life support
• Adverse reaction to drug – ventricular arrhythmia
• Angina and/or Myocardial infarction (MI)
• Atrial fibrillation (AF); prophylaxis – operation on heart
• Fetal tachycardia
• Heart failure (HF)
• Supraventricular arrhythmia
• Tachyarrhythmia, postoperative

《 High Alerts Medication of Amiodarone 》

　　Amiodarone 雖然已被廣泛使用許久，但因其副作用與毒性等安全性問題，故臨床人員於使用時應格外謹慎。如美國 Institute for Safe Medication Practices (ISMP) 便將 amiodarone 公告為高警訊藥品。另一方面，由美國老人醫學會 (American Geriatric Society, AGS) 制定的 Beers Criteria 也建議，年長者應避免使用 class Ia, Ic 與 class III 之抗心律不整藥物作為心房纖維顫動的第一線治療選擇，並特別提到 amiodarone 造成的許多毒性，故於使用上可能會有較大的風險 (Quality of evidence: High; Strength of recommendation: Strong) [1]。

　　Amiodarone 的副作用並不少，常見的有：心搏過慢、低血壓、光敏感皮疹、肝功能異常，其中，甲狀腺機能異常、肺部病變與視毒性是 amiodarone 較特別的藥物不良反應。

《 Amiodarone – Ocular Adverse Effects 》

　　Amiodarone 引起的視毒性主要是以角膜併發症 (corneal complications) 與視神經病變 (optic neuropathy) 為主。據統計，amiodarone 引起之視覺改變 (visual changes) 的盛行率約為 4 – 9%，並可能發生於治療期間的任何時期。

　　Amiodarone 造成之角膜微沉積 (corneal microdeposits) 的機轉為淚腺 (lacrimal gland) 所分泌出的 amiodarone 堆積於角膜表面上，導致眼球外觀呈現貓鬚狀 (cat’s whiskers)（Fig. 1），而產生畏光 (photophobia)、複視 (blurred vision)，甚至是夜間幻視等視力損傷 [2]。Amiodarone 造成之角膜微沉積一般認為是具有劑量相關性 (dose-dependent)，並可能於停藥或於調降劑量 7 個月後逐漸恢復 [3, 4]。

　　Amiodarone 引起之視神經炎 (amiodarone-induced optic neuropathy, AION) 則較為罕見 (1.79%) [5]。曾有研究指出，當使用 amiodarone 達 8 年者，其發生 AION 的比率為 1.3%，而當使用達 10 年則略微提升為 1.76%，但整體來說與治療累積時間並無太大相關性 [2]。AION 之詳細致病機轉目前仍屬未知，而其發病時間並不一定，發作時通常是侵犯雙側視神經為主，但也可能僅侵犯單側視神經。與 amiodarone 造成之角膜微沉積不同，若病患發生 AION，即應考慮調降 amiodarone 之藥量，甚至停藥；一般而言，停藥後約需數個月才能使視力逐漸恢復正常，但若持續使用 amiodarone 而累積持續性的視神經損傷，便可能造成病患永久性失明 (permanent blindness) [6]。

Fig 1. The “Cat's whiskers eyes”,  amiodarone-induced corneal deposits.
Adapted from Surv Ophthalmol. 1998 Jan-Feb;42(4):360-6.  

　　使用 amiodarone 的病患，應於接受治療前 (baseline) 接受眼科檢查，並於開始治療後第 6 個月複檢，爾後每年追蹤一次。但若病人同時並服 digoxin 這類可能導致永久性視力改變之藥物，則建議每 6 個月檢查一次 [6]。

　　由於 amiodarone 在治療心律不整方面具有獨特的角色，因此當病人因眼科副作用而需調整劑量時，應照會心臟科與眼科醫師協同評估。

《 References 》

1. J Am Geriatr Soc. 2012 Apr;60(4): 616-31.
2. Surv Ophthalmol. 1998;42(4): 360-6.
3. Am Heart J. 1983 Oct;106(4 Pt 2):902-5.
4. Curr Opin Ophthalmol. 2004 Dec;15(6): 541-8.
5. Drugs. 2007;67(1):75-93.  
6. Optometry. 2002 Feb;73(2): 113-21. 

Vigabatrin – 重積型癲癇症的終極救援 (Vigabatrin, the Last Resort of Status Epilepticus)

VGB & Visual Monitoring

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　　癲癇（音：鹹）症是一種常見神經性疾病，主要是因為大腦神經細胞暫時性的異常過度放電，所導致反覆性神發作的慢性腦疾病。在台灣的流行病學上，盛行率約為 0.42%。

　　Vigabatrin (VGB, Sabril®) 是於 1989 年問世的抗癲癇藥 (antiepileptic drug, AED)，主要藥理機轉為不可逆的抑制 GABA-transaminase (GABA-T)，藉以提高突觸間 GABA 的濃度以抑制神經元過度放電。目前使用的 VGB 屬消旋型態 (racemic)，但只有左旋型態 (S-enantiomer) 具有藥理活性。

　　過往因為諸多副作用〔Suppl A 〕以及單一抗癲癇強度作用不強這兩個缺陷，讓 VGB 的應用受到許多侷限，目前，FDA 僅核准用於此二適應症：

• 難治型複雜性部分發作之輔助治療 (Complex partial epilepsy seizure, Refractory; Adjunct)
• 嬰幼兒之熱痙攣 – 韋氏症候群 (West syndrome)

【VGB vs. Status Epilepticus】

　　重（音：蟲）積性癲癇 (status epilepticus, SE) 是癲癇症之中最危急生命的一種類型。歷來的治療原則大多是 BZD 先下，再上 phenytoin (PHT, Dilantin®) or valproate (VPA, Depakine®)，也有些神經科醫師喜歡用 levetiracetam (LVT, Keppra®) [1]。

　　今年的美國神經協會年會，現在正在美國紐澳良舉辦中。這次會期中，美國喬治華盛頓大學 (George Washington University in Washington, GWU) 的 Uma Menon 醫師談到：過往對於某些長期 SE 的患者並沒有很好的藥物可供控制，如今似乎在無藥可用的窘境下，VGB 成為了一線曙光 [2]。

　　GWU 收納了 7 位抽了至少一個月以上的 SE 患者，他們全都因為抽個不停所以住在 ICU 很久... 

　　所有的受試者都接受 BZD 作為第一線治療，再以 LVT 試圖停止他們繼續抽，隨後以 lacosamide (Vimpat®) 這個 sodium channel blocker 作為第三線控制。在上述治療都失敗的狀況下，所有的病患都接受了 propofol and/or ketamine 的治療。嗯... 這 7 位病患放電的程度跟皮卡丘差不多了...

　　在治療失敗的情況下，Menon 大可以選擇丟上其他 AED 來試試看，但他選擇了他認為與其他 ICU 常用藥物較無交互作用的 VGB 加入治療。而這 7 位病患接受 VGB 的治療後，其 SE 竟然被控制下來了（太神奇了傑克）！而與 baseline 的生活品質 (quality of life, QoL) 相較，7 位病患中至少有 1 位顯著的得到提昇~

【這 7 位皮卡丘的預後】

• 有 3 位病患死於 SE 導致的相關併發症：心室纖維顫動 (ventricular fibrillation, VF)、庫甲氏症 (Creutzfeldt-Jakob disease, CJD) 與末期腎病 (end-stage renal disease, ESRD)
• 有 4 位患者成功被轉出 ICU，其中 2 位出院回家，另外 2 位轉往其他的長照護理機構

【 Not Good Enough to Be The 1st Agent 】

　　雖然我們目前看不到 GWU 團隊的詳細研究設計，也知道 7 個人的研究人數很少（但是這種 case 本來就很難收案…），種種無法被釐清的問號，讓我們無法有足夠的證據將 VGB 推成 SE 的第一線選擇（當然… 要是沒壓下來，對病人來說多抽一分鐘都是無可彌補的傷害…）。但若能在其他 AED 都治療失敗的前提下，及早將 VGB 推出來試試看，或許是不錯的選擇。

【 Supplements 】

【 Drug Information About Vigabatrin 】

★ 警訊 (Black-Box Warning）

• VGB 可能會造成不可逆的視覺毒性 (retinopathy)（ex: 視野狹窄 (visual field constriction)），此為特異性藥物不良反應 (idosyncratic)，盛行率約為 30 - 40%。此視覺毒性可能會發生於任何累積劑量、任何療程長短。使用 VGB 者，除應定期追蹤視力外，也應避免與其他可能造成視覺毒性之藥物併用。
• 眼科追蹤：患者應於使用 VGB 前測一次基準值 (baseline)，並於治療期間至少每 3 個月追蹤一次；且於停藥後 3 – 6 個月內再追蹤一次。
• 
  

★ 視覺毒性 (Ophthalmologic toxicity)

　　VGB 藉由不可逆的抑制 GABA-T，導致 GABA 在突觸間的濃度升高，便可能作用於 GABA receptor。其中，GABAc receptor 是視網膜上的主流受體，而大量的 GABA 可能導致鈣離子鉅量滲流入細胞內造成末梢視網膜上椎狀雙極細胞 (rod bipolar cells) 凋亡，進而影響視野範疇 [3]。

★ 藥物動力學 (PK) 

• Absorption: BA, 50%; Tp, 1 hr
• Distribution: Protein binding, none; Vd, 1.1 L/kg
• Metabolism: minimal
• Excretion: Renal, ~95% (unchanged, 80%); dialyzable, 40 – 60% removed (HD); half-life, 7 – 7.5 hr (adult), 5.7 hr (infant)

★ 劑量調整 (Dose adjustment)

　　Reduce dose when Clcr < 80 mL/min

【 Status Epilepticus Treatment 】

Adapted from Lancet Neurol. 2011 Oct;10(10):922-30.

【 General References 】

1. Lancet Neurol. 2011 Oct;10(10):922-30. 
2. Menon U, et al "Vigabatrin in status epilepticus" ANA 2013; Abstract M2228.
3. Science. 1995 Aug 18;269(5226):977-81.

雙磷酸鹽類藥物可能會提高心房纖維顫動之風險 (Bisphosphonates May Raise the Risk of Atrial Fibrillation)

The Citizen, All for One, One for All.

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　　雙磷酸鹽類藥物 (bisphosphonate) 的使用由來已久，關於此品的病人衛教也較繁複，詳見〔Suppl A〕。

【 Introduction of Bisphosphonate's Bad 】

　　在 bisphosphonate 的副作用並不少，除了腸胃道、上呼吸道等常見的 adverse effects 之外，最著名的要屬自 2003 年起，開始被廣泛討論的下顎骨壞死 (osteonecrosis of jaw, ONJ) [1]。若病患曾接受根管治療等齒顎外科手術，其發生 ONJ 風險可能較高，但整體來說其發生率仍屬罕見。

　　2007 年，FDA 注意到 HORIZON 與 FIT 這兩個 trial 之中，接受 zolendronic acid (ZOL) 與 alendronate 治療者其發生心房纖維顫動 (atrial fibrillation [A-tre-al fi-bri-LA-shun], AF) 的風險稍高 (ZOL: 1.3% vs. placebo: 0.5%; p < 0.001)(alendronate: 1.5% vs. placebo: 1.0%; p = 0.07 ) [2-3]。隨後，FDA 發表警訊宣布bisphosphonate 患者雖然可能會引發 AF，但未有足夠證據證實之，故不建議臨床醫師與患者改變原有 bisphosphonate 的治療策略[4-5]。

　　有趣的是，HORIZON 團隊在幾年後發表 6 年期的研究成果，相較於前一次的 3 年期報告，AF 發生率竟然在 ZOL 與 placebo 之間沒有顯著差異 (2.0% vs. 1.1%; p = 0.26) [6]。此後，一堆研究都陸續出爐，正反兩面的結果都有。

【 The Last SR of RCTs & Observational Study 】

現在，讓我們來看看上週發表於 “ Chest ” 的最新研究結果 [7]：

　　這是一份涵蓋了 6 個 randomized controlled studies (RCTs)(n = 41,375) 與 6 個觀察性研究 (observational studies)(n = 149,856) 的系統性回顧 (systematic review, SR)，主要探討接受 bisphosphonate 患者發生 serious AF （需住院者）與其他 CV risk 的相關性；這 12 個 study 針對的藥物為：

• 6 個 RCTs 針對的藥物：ZOL (iv), alendronate (po), risedronate (po) & ibandronate (iv/po)
• 6 個 observational studies 針對的藥物：Alendronate, clodronate, etidronate, ibandronate, risedronate, pamidronate, ZOL

【 主要研究結果 】

• 相較於 placebo，bisphosphonate 較容易引發 serious AF (observational studies: OR, 1.27; 95% CI, 1.16 – 1.39)(RCTs: 1.40; 95% CI, 1.02 – 1.93)
• 在 RCTs 的綜合分析中，並未發現 bisphosphonate 與 stroke 和 CV mortality 之間的相關性 ( p > 0.05 )

【 Bisphosphonate 與 AF risk 的相關假說 】

　　過去曾有研究指出，non-oral bisphosphonate 可能會誘發許多發炎因子釋出（TNF-α, IL-6），並抑制 mevalonate 路徑中重要的 farnesyl pyrophosphate synthase，致使 isopentenyl pyrophosphate 過度堆積，造成調控細胞內鈣離子恒定的蛋白 (proteins SERCA2a CSQ & CRT) 表現異常，進而增加心律不整（特別是 AF）與其他 CV 併發症的風險。

【 Discussion 】

藉由這篇 SR，我們可以得到一些想法：

1. 雖然流行病學研究指出，骨質疏鬆症 (osteoporosis, OP) 與 CV disease 之間具有相關性。而 OP 一般盛行於高齡人口，又高齡人口本身 AF risk 就比較高。但若使用 bisphosphonate 可能會更加增添發生 AF 的風險。
2. 本篇 SR 雖未發現 bisphosphonate 與 stroke 的相關性，但這次收納的研究追蹤時間 (follow-duration) 為 2 – 6 年（其實已經不算短了），然而對 stroke 這種病程演進相當長的疾病來說，或許追蹤久一點才能更確切的知道其相關性。
3. Bisphosphonate 對於增加骨礦質密度 (bone mineral density, BMD)、預防骨折，甚至是減低惡性疾病造成之骨病變事件方面，無疑是好處多多的，雖然這類藥物可能會提高 AF 風險，但整體來說仍利多於弊，並不需要改變現行處方行為與治療模式。倘若病人為 AF 的高危險群者，則可能需要個人化的評估來決定是否投予 bisphosphonate 治療之。

【 Supplements 】

〔Ａ〕
　　目前，bisphosphonate 大多是用以治療或預防骨質疏鬆 (OP)、Paget’s disease，注射劑型也常用以治療惡性疾病之骨轉移 (bone metastasis) 與惡性高血鈣 (hypercalcemia of malignancy)，近來也有部分品項被核准用於多發性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 的治療。

以下以 Alendronate (Forsamax®) 70 mg/tab (Oral) 為例： 

【下列患者不建議使用】 

• 這類藥物是強酸且具有高度刺激性，因此同時「患有上消化道疾患者」與「無法站立或維持上半身直立超過 30 分鐘者」，使用上需謹慎或換用其他藥物
• 此品為腎臟排除，故不建議用於 Clcr < 35 mL/min 者
• ONJ 風險較高者需慎用：惡性疾病者、接受齒顎外科治療前 3 個月與治療後 3 個月、同時使用 corticosteroids or chemotherapy 者，以及口腔衛生極差者
• 其他：礦質代謝異常（需先矯正異常狀況，如 vitamin D deficiency）

【 簡易衛教 – 3 3 3 】

• 3 – 此品每週服用一次，請於早上起床以空腹狀態服藥，勿咀嚼、剝半，服下「30 分鐘」後才可進食。
• 3 – 服藥後，至少維持「30 分鐘站姿或上半身直立」，以減少藥物沾附於食道。
• 3 – 併服 300 mL 開水*

* 標準建議是 6 – 8 oz ( 177 – 237 mL)，但為了讓病人好記，應可約略調整為 300 mL。

【 General References 】

1. J Oral Maxillofac Surg. 2004 May;62(5):527-34.
2. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22.
3. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1895-6.
4. FDA. Early Communication of an Ongoing Safety Review on Bisphosphonates.
5. FDA. Update of Safety Review Follow-up to the October 1, 2007 Early Communication about the Ongoing Safety Review of Bisphosphonates.
6. J Bone Miner Res. 2012 Feb;27(2):243-54.
7. Chest. 2013 Oct 1;144(4):1311-1322.

淺談氣胸 (Pneumothorax, A Brief Discussion)

三總 Janet

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前幾天有一位很照顧大家的姊姊因氣胸住院了
請大家一起祝福她早日康復 m(_ _)m

【 簡介與定義 Introduction & Definition 】

　　氣胸 (pneumothorax，發音：noo-mo-THOR-acks) 這個名詞最早是在 1803 年，由 JMG Itard 這位法國醫師所提出 [1]。氣胸有許多類型，而我們今天主要針對自發性氣胸 (spontaneous pneumothorax, SP) 作討論，SP 的定義為「空氣或氣體積聚於肋膜空隙之情形，且非為創傷所致。(accumulation of air or gas in pleural space, not due to trauma)」[2]。

【 病因學與分類學 Pathogenesis & Classification 】

　　SP 的病因學主要是因為肋膜間隙不尋常地堆積過多空氣，使原本的負壓消失，而上升的壓力便使得肺葉受壓迫，進而導致肺部塌陷 (collapsed lung) 而使通氣受阻，使得病人出現呼吸困難、胸痛的症狀。在分類上，自發性氣胸可分為原發型 (primary spontaneous pneumothorax, PSP) 與次發型氣胸 (secondary spontaneous pneumothorax, SSP) [3]：
★ PSP

• 常發生於高高瘦瘦的人… （跟學姊一樣嘛~）
• 年齡約 10 – 30 y/o，男性略高於女性
• 通常病人本身沒有其他肺部疾病，但抽煙者風險發病風險較高
• 可能與家族史有關 (HLA-A2B40 antigen)
• 第一次發作後復發率約為 20 – 30%，75% 發生在同側 

★ SSP

• 病人本身通常有肺部疾病 (COPD, acute/severe asthma, cystic fibrosis, PJP, TB, etc)，罹病高峰為 55 y/o 以後
• 致命性高，復發率高 (~ 43%)，亦容易產生併發症

【 臨床表徵 Clinical manifestation 】

　　SP 幾乎都伴隨著胸痛、呼吸困難 (dyspnea) 症狀，此外也有可能發生乾咳、心搏過速 (tachycardia) 等症狀。

【 診斷 Diagnosis 】

　　大多以聽診 (auscultation) 與 chest X-ray (CxR) 為主，可能還會切個電腦斷層 (computed tomography, CT) 作進一步的鑑別診斷 (DDx)，此外對於較嚴重者也有必要抽個血看看有無低血氧的狀況。

【 治療 Treatment 】

以下主要 focus 在 PSP。

• 雖然塌陷程度跟臨床表徵的嚴重度相關性不是那麼高，但是一般會以肺葉邊緣與胸壁之間隙 “ 2 cm ” 作為一個氣胸嚴重或輕微的分野，此間隙若 > 2 cm 則表示嚴重。而這個間隙之計算根據國別認定（US – 胸壁頂端；UK – 胸壁側端）與診斷機器而略有差異（用 CT 當然是最準的）。
• 針對未伴隨呼吸困難之輕度 PSP （間隙 < 2 cm 或肋膜間隙容積 < 15% 半側胸闊），通常建議觀察 (observation, OBS) 即可。
• 若伴隨呼吸困難，則建議先以細針抽吸 (needle aspiration, NA 14 – 16 G)。
• 肺部氣體與滲溢抽吸引流方面，needle aspiration (NA) 的成功率約為 50.5 – 69%；chest tube 之成功率則為 59%。
• 相較於 chest tube，NA 是比較不那麼痛的方式，不過 NA 不大建議反覆一直插一直捅就是了，所以一般是 NA 失敗之後換成小徑 chest tube (< 14 F) 抽吸。
• 若持續惡化，可以考慮以插胸管 (chest tube, > 20 F) 引流。若病患未見起色，可給予高流速氧氣，此舉可能可以幫助肋膜氣體排除，引流期間應注意病維持病患血液動力學穩定。
• SP 的復發率並不低 (aspiration: 20 – 50%; chest tube drainage: 20 – 30%, 肋膜腔沾黏術 (pleurodesis) – tetracycline / talc: 25% / 7%; surgery: 2% )，但治療時還是趨於保守的引流抽吸治療。
• 當病人復發之時，通常就是建議手術的時候了。常見的套餐大概是肺氣泡切除術 (bullectomy)，肋膜摩擦術 (pleural abrasion) 與肋膜沾黏術 (pleurodesis)，肺氣泡切除術不加以贅言，而肋膜摩擦術主要是將肋膜摩擦出點血，然後再以 talc 或 tetracycline (minocycline) 協助沾黏 [4]，如此便像雙面膠一樣緊緊將肋膜與肺葉邊緣黏連在一起，以確保不會有莫名奇妙的空氣跑進去導致氣胸復發。

【 For Pharmacist… 】

　　氣胸其治療大多以物理方式抽吸或是外科手術治療，用到的藥物並不多，所以可能大部分的藥師對這個疾病都蠻陌生的，而在下也是讀了好久才寫完這篇七零八落的小記，內容如有謬誤，煩請不吝指正。

請大家為我親愛的學姊祈福 (灑花~)

【 References 】

1. BTS 2010 Guideline - Thorax. 2010 Aug;65 Suppl 2:ii18-31.
2. Eur Respir J. 2006; 28 (3): 637 – 50.
3. N Engl J Med. 2000 Mar 23;342(12):868-74.
4. Lancet. 2013 Apr 13;381(9874):1277-82.
5. Guidelines from MD Consult.

新生第二型糖尿病的三合一療法 (Triple-Therapy for New-Onset T2DM)

台南 安潔莉娜裘莉

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關於三合一療法，你聽過哪幾種呢？

• PPI / Clarithromycin / Amoxicillin (PCA) vs. H. pylori-related PUD
• Highly active antiretroviral therapy (HAART) vs. AIDS: 2 NRTIs + 1 PI or NNRTI or Integrase inhibitor (II)

　　新陳代謝科的世界級大頭 – R.A. DeFronzo (San Antonio, Tx)，在 2013 年 6 月的 ADA 年會中便提及這種 triple-therapy 的療法[1]，而在 2013.09.27，Tx 團隊於 EASD 會期中，再度向世人展現他們傲人的中期成果[2]：
　　
　　這次研究是個 open-label study，研究所收納的 144 位受試者皆為從未接受過藥物治療 (Drug-naïve) 之新生糖尿病病患，病患基本資料為：Age: 45 ± 1 y/o; BMI: 36 ± 0.5 kg/m2; HbA1c: 8.6 ± 0.1%; diabetes duration: 5.6 ± 0.5 mo；收案之後便隨機分配到 “Triple-therapy (TT)” 或 “Conventional Therapy (CT)”。
　　
　　TT 為一開始便投予 metfomin (1000 → 2000 mg/d) + pioglitazone (15 → 45 mg/d) + exenatide (5 → 10 μg BID) 的三合一療法，治療目標是 HbA1c < 6.5%。

　　CT 則是依照過往 ADA 曾建議的治療方式 (standard ADA approach)：先以 metformin 1000 – 2000 mg/day 治療，若治療未達成效（空腹血糖值 (fasting plasma glucose, FPG) > 100 mg/dL），則再加上 glipizide 5 – 10 mg/d，若仍治療失敗 (FPG > 100 mg/dL or HbA1c > 6.5%)，則再加上 insulin glargine (Lantus®) 10 U/d（if FPG > 100 mg/dL, ↑1 – 5 U/d weekly, max dose: 60 U/d）。

Primary endpoint: 兩組 HbA1c 差異：

☆ HbA1c – 治療 6 個月後：TT: 8.6 → 6.1% vs. CT: 8.6 → 6.3%
☆ HbA1c – 治療 24 個月後：TT: 5.9% vs. CT: 6.6% (p < 0.01)

Secondary endpoint

☆ 治療失敗率 (HbA1c > 6.5%)：TT: 16% vs. CT: 35% (p < 0.0001)
☆ HbA1c < 7.0% 比率：TT: > 90% vs. CT: < 75%
☆ 體重變化：TT: - 1.2 kg vs. CT: + 3.6 kg (p = 0.02)
☆ 低血糖發生率：TT: 15% vs. CT: 46%

Others

☆ 末梢水腫：TT: 5.3% vs. CT: 1.3%
☆ 腸胃道副作用：TT: 33% vs. CT: 21%


　　TT 所採用的三種藥物，是三種獨立機轉並且能矯正 T2DM 兩大核心問題（insulin resistance & insulin-secreting β-cells dysfunction），此外，雖然 pioglitazone 可能會造成體重增加，但似乎都被 GLP-1 analogue 與 metformin 給平衡回來，因此接受 TT 治療的患者體重不但沒有增加，反而變輕了。而相較於其他 pioglitazone study，此次 study 中接受 TT 治療患者之水腫副作用發生率較低，可能是因為受到 GLP-1 analogue 「微。利尿」的效果所保護著。


　　TT 是個大家想了很久的概念，但是在 ADA 與 Amylin Pharm 的支持下，RA DeFronzo 得以將這個假設推行成臨床研究讓大家知道。雖然，在各國的保險制度下，選用 TT 治療必然會提高藥費，但是在長期穩定血糖以減少 micro-/macro-vascular complication 方面，相較於傳統 CT 治療方式而言，TT 顯然是優秀的無懈可擊，而由於這三種藥物獨特的藥物機轉，也使得病患接受 TT 治療時能不必太過擔心低血糖風險（相較於傳統 CT 療法能減低近 13.6 倍的低血糖風險），更顯安全。


　　在服藥順從性方面，TT 目前有 metformin (Glucophage®) 與 pioglitazone (Actos®) 的複方 – ActosMet® (850 mg / 15 mg) 可供選擇，可以 1# qd – tid；而 GLP-1 analogues 現有 exenatide (Byetta®) 5 – 10 μg SC bid 與 liraglutide (Victoza®) 0.6 – 1.8 mg SC qd 可供施打；此外，exenatide 亦有每週打一次的長效劑型 (extended-release 2 mg SC once weekly)。


　　然而，由於國人普遍不愛打 insulin，或者更精確點來說，不愛打針，因此也有學者認為在不易投予 GLP-1 analogue 的治療下，DPP-IV inhibitor (DPP4i) 也是個不錯的選擇[3]。


　　根據 ADA 2013 建議，罹患糖尿病的新同學應該積極控制血糖 (HbA1c < 6.5%)，而 TT 療法的問世，相信能對現有 T2DM 的治療方針產生極大的影響。

References

1. ADA 2013 abstract 72-OR: Initial Triple Combination Therapy is Superior to Stepwise Add-On Conventional Therapy in Newly Diagnosed T2DM.
2. ESAD 2013 abstract 244: Initial triple combination therapy is more effective and safer than stepwise add on conventional therapy in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus.  
3. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S127-38.

別了 密鈣息鼻噴劑 (See Ya, Calcitonin Nasal Spray)

超萌超可愛的石虎~

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　　約莫半年前，FDA & EMA 分別發佈「長期使用 calcitonin 可能會導致罹患癌症風險增高」之相關警訊，並建議嚴格限制使用或限制其販售 [1-2]。


　　經過重重的評估... 重重的評估... 以及許多醫師繼續開密鈣息給病人噴噴噴...　


　　T-FDA 終於在 2013/09/30 發佈了關於 calcitonin 鼻噴劑與注射劑型之再評估結果。


關於鼻噴劑劑型之重點資訊，簡單整理如下[3]：

1. 刪除該藥品「停經後引起之骨質疏鬆」，「Paget's disease」及「高血鈣危象」之適應症。
2. 請醫師儘速替正在使用含該成分藥品之病患更換其他適當之替代藥品，並請正在使用含 calcitonin 成分鼻噴劑型藥品之病人儘速回診原處方醫師。

學長，請容許我再說一次，鼻噴劑型... 完全沒有適應症！完全沒有適應症！



關於注射劑型之重點資訊，簡單整理如下[4]：

1. Paget's disease 適應症修訂為「僅適合對替代療法無效或不適合這類療法的病人（如：腎功能嚴重受損者）」。
2. 仿單異動：(僅節錄部分資訊，詳見[4])

• 本品之治療應以最低有效劑量及最短治療期間為原則。
• 於仿單「不良反應」處加刊：「惡性腫瘤（長期使用）；頻率：常見」。

終於可以跟這個又難搞又不怎麼卓越的藥物道別了 (灑花)

發藥藥師小劇場

藥師：「第一次用這個藥嗎？」（遞上密鈣息）
病人：「對啊！」（接過藥品）
藥師：「這個藥使用方式很特別喔~ 他不能搖喔~」
病人：「喔喔~ 是喔~ 」（隨手搖晃密鈣息ing）
藥師：.........

References

1. FDA - Calcitonin
2. EMA - Calcitonin
3. T-FDA: Calcitonin nasal spray
4. T-FDA: Calcitonin inj