抗結核藥物、肝毒性與侵襲性念珠菌感染治療之案例小評

哈囉，中秋月圓人團圓，是時候來除草一下了XD

前幾天夢到一位粟粒性結核 (miliary tuberculosis) 的 HBV 患者，這位患者近期接受過抗結核藥物治療 (HERZ: isoniazid, ethambutal rifampin & pyrazinamide)，但治療第二週即出現肝毒性副作用而被迫停藥。近日，肝功能稍微趨於穩定 (total bilirubin: 2.7; ALT: 63)，便開始 rechallenge HERZ 治療 [1]。

三天後，患者發燒，兩套血液培養鏡檢均發現 yeast，故開立 fluconazole 400 mg iv qd 治療。

Rx:
- Isoniazid, rifampin, ethambutol
- Fluconazole 

━━━━━ 請問...

【Plan A】建議醫師追蹤肝功能

【Plan B】建議醫師可考慮將 fluconazole 替換為 anidulafungin 以治療黴菌血症 (fungemia)。

━━━━━ 小編的評估

✍ 肝毒性考量：該患者先前曾因 HERZ 導致 drug-induced liver injury (DILI) 而停藥，目前正進行 rechallenge [1]，加上本身為 HBV 帶原者，肝指數再次爆炸的機率並不低。而 fluconazole 本身也會造成肝功能異常。


✍ 藥物交互作用：fluconazole 會被 rifampin 誘導代謝 (Severity: Moderate; Documentation: Excellent)。雖然 candidemia 較常見的菌株為 C. albicans，但若感染的菌株是對 high dose fluconazole 才比較有敏感度的 C. glabrata，那麼 fluconazole 濃度被降低的影響，便是個必須被考量的重要風險。




✍ 健保給付考量：過往在比較不是那麼重症或是非癌症相關的侵襲性念珠菌感染 (invasive candidiasis) 時，大多會先使用 fluconazole，而把 echinocandins 擺在後線（如果是 fluconazole-resistant Candida sp 感染時，當然就另當別論）。而在 2016.08.01，健保署算是放寬了 anidulafungin (Eraxis) 的給付標準，改為「限用於治療成人侵襲性念珠菌感染」[2]。因此在這個案例，應該是可以直接使用 anidulafungin 來治療 candidemia。


━━━━━ 小編的建議

☞ 建議移除或更換導管 (catheter)。
☞ 可考慮將 fluconazole 替換為 anidulafungin 200 mg iv qd in day 1, followed by 100 mg iv qd。
☞ 48 hr 後追蹤血液培養；建議療程為血液培養陰性後再持續治療兩週 (IDSA 2016) [3]。
☞ 追蹤患者肝功能。



☑ 其實選 plan A 也不是不可以，畢竟每個臨床人員有不同的考量，但相同的是都要留意該患者的肝功能變化。

━━━━━ Reference

1. 《臺灣結核病診治指引第 5.1 版》第五章治療期間之監測與副作用之處理
2. 衛生福利部中央健康保險署，公告修正含anidulafungin成分之藥品給付規定。健保審字第1050035928號。 
3. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the IDSA.

疑似 olmesartan 引起之長期腹瀉 (olmesartan-related diarrhea)

以下這是個故事是社區基層小藥師遇到的真實案例
我覺得他超厲害的！

有一位 70 歲阿嬤，長期服用 olmesartan (olmetec) 20 mg/tab 1# po qd
最近這幾個月以來，排便習慣改變
主要是大便變軟，一日排便次數變多，但還不到水瀉的程度。
最近四個月體重一共下降了 4 公斤
所以阿嬤自行把 olmesartan 降為 0.5# po qd

由於病人的用藥皆屬長期用藥，且內容與品項還蠻單純的
這位藥師在沒有 Micromedex 與 UpToDate 資源挹注的環境下
幫這位阿嬤逐條審查他的藥物是否有相關副作用。

當這位藥師查完了阿嬤的藥物之後
跟我討論到 olmesartan 與 sprue-like enteropathy 的相關性。

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事實上，我們在 2014 年的時候，就曾提到這個警訊

Olmesartan Medoxomil 與腸病變 (Olmesartan Medoxomil & Intestinal Problems - Sprue-Like Enteropathy)

時至今日，也陸續有許多 case report 或是 review article 被陸續刊載出來。

• 總體發生率仍是非常少見 (1.3 cases per 1,000 pt per year)
• Onset 時間不明，服藥後數月到數年間都有可能
• 停藥或換藥會是最經濟實惠的方法
• 一般在停藥 olmesartan 數天到數週後，腹瀉狀況可望有感改善
• 若未見改善，可進一步考慮排除其他腹腔內疾病或腸炎的可能 (celiac disease)，並考慮安排影像學或腸鏡等檢查
• rechallenge 與病理切片 (biopsy) 可能是現有的最佳診斷
• 目前尚缺乏足夠的資料以釐清此 ADR 與劑量之相關性

雖說目前普遍認為 sprue-like enteropathy 是 olmesartan 較容易產生的不良反應，並不能外推到整大類的 ARB (not considered to be a class effect)，但還是可以找的到有其他 ARB 造成 sprue-like enteropathy 的案例報告。

A Case of Severe Sprue-Like Enteropathy Associated With Valsartan. ACG Case Rep J. 2015 Jan 16;2(2):92-4.


＊若是患者出現疑似 olmesartan 引起之長期腹瀉，除了會伴隨體重下降之外，亦需注意患者是否出現脫水和電解質失衡的狀況唷！

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這位藥師應該會再與患者進行訪視，探尋一些細部資料：

• 上一次健檢是什麼時候了呢？有沒有做糞便潛血檢查呢？
• 有沒有大腸直腸癌家族史？
• 阿嬤最近有沒有痔瘡或其他隱疾？
• 阿嬤自己偷偷把劑量調降後，軟便與血壓控制的情形如何？

當然，也會請阿嬤跟開立藥品的診所醫師告知這些狀況，並建議轉診回區域醫院做進一步的追蹤和檢查。

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如果我是這位阿嬤或是他的家屬，我想我會非常非常感謝這位細心又專業的藥師好厝邊。

EMA 將追蹤所有 SGLT2 inhibitors 與下肢截肢風險之相關性 (EMA Extends Lower Limb Amputation Investigation to All SGLT2 Inhibitors)

EMA: 「canagliflozin 你不要誤會... 我不是針對你... 我是說在座的各位 SGLT2 inhibitors... 」
 
「... 各位增加下肢截肢的風險與否還不是很確定，應該被納入追蹤。」

  

是的，今年五月，FDA 與 EMA 基於 CANVAS study 的數據中發現，使用 canaglipflozin (Invokana) 可能會提昇患者遭遇下肢截肢事件的風險，因此發佈了一則「請大家多注意，但不是警訊標籤，所以不要過度驚慌」的訊息。

• Canagliflozin (Invokana, Invokamet): Drug Safety Communication - Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg and Foot Amputations

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The European Medicines Agency (EMA)'s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) has extended the scope of its investigation into the possible link between the sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor canagliflozin (Invokana, Vokanamet, Janssen) and amputations to include other drugs of the same class.
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基於 Canagliflozin 後續的 CANVAS-R study 中，並未觀察到使用 canagliflozin 的患者有較顯著的下肢截肢比率，以及其他 SGLT2 inhibitors 的臨床試驗數據中，可能對下肢截肢的風險統計、定義與資料有所不足等考量（資料不足不代表沒事兒~ 沒事兒~），EMA 藥物安全監視風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk. Assessment Committee，PRAC）決議，將下肢截肢風險此一不良反應的資料觀察與蒐集，擴大於 SGLT2 inhibitor 這整類藥品，以期釐清其安全性。

• EMA PRAC: SGLT2 inhibitors and lower limb amputation (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin). Update: 8 July 2016.

糖尿病患者，特別是血糖狀況控制不好、併有心臟或血管疾病者、先前曾經接受截肢或反覆感染者，以及合併末梢神經病變者，是較可能遭遇下肢截肢的高風險群，故此類患者使用 SGLT2 inhibitors 時，應格外謹慎。



至於美國呢？

噢對了，美帝總統 B. Obama 今天發表一篇 Special Communication 在 JAMA 這個知名期刊上...

• Barack Obama. United States Health Care Reform - Progress to Date and Next Steps. JAMA. Published online July 11, 2016. doi:10.1001/jama.2016.9797

（日本天皇是生物學家，也曾經將自己的研究發表在 Nature 上唷！）


呃... 對不起  扯遠了

我是說 US FDA 在五月底的時候，就已經在要求藥廠提供包括 canagliflozin 在內的所有 SGLT2 inhibitors 與下肢截肢風險的相關資料，關於這點，我的確是 lag 了 m(_   _)m。

US FDA 安全警訊－canagliflozin與dapagliflozin可能導致急性腎損傷

先前，sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor 被認為可能增加嚴重泌尿道感染風險、可能增加酸中毒風險，而 canagliflozin 更被加註可能會導致骨密度下降與增加骨折風險... (這年頭用字遣詞都要比較保守和中性 0rz)

2016.06.14，US FDA 再度對 SGLT2 inhibitor 說話了，只不過這次 FDA 只對 canagliflozin 與 dapagliflozin 說...

• dapagliflozin (美國 - Farxiga；臺灣 - Forxiga；Xigduo XR, AstraZeneca)
• canagliflozin (Invokana, Invokamet, Janssen) 尚未進入臺灣市場

嘿幾缸，US FDA 加強了對 dapagliflozin 與 canagliflozin 關於急性腎損傷 (acute kidney injury, AKI) 的安全警訊。


【 For 臨床醫療人員 】

開立 dapagliflozin 或 canagliflozin 之前，應評估患者是否具有下列可能加重 AKI 的風險因子，再行處方：

• 血容降低 (decreased blood volume, hypovolemic)
• 慢性腎功能障礙 (chronic renal insufficiency)
• 心衰竭 (congestive heart failure)
• 正在併用 diuretics, ACEi, ARB, or NSAID

！當處方 dapagliflozin 或 canagliflozin 予患者後，應定期追蹤其腎功能。
！若發生 AKI，請立即停掉 dapagliflozin 或 canagliflozin；現有資料顯示約有 7 成的患者在停藥後，腎功能可能得以逐漸改善。


【 For 一般民眾 】

服用此兩個品項的患者，如發生尿量減少、下肢水腫等急性腎損傷之症狀與徵象時，或是處於脫水、嚴重腹瀉時，請立即與臨床醫療人員聯絡。


【 細部資料 】

US FDA 在 post-marketing 的全國不良反應通報系統 (FAERS) 中發現，自 2013.03.29 ~ 2015.10.19 這段期間，有 101 位確診為 canagliflozin (N=73) 與 dapagliflozin (N=28) 導致之 AKI 病例：

• 共有 96 位患者需住院治療
• 共有 15 位患者需接受血液透析治療
• 共有 22 位患者進入加護病房治療
• 共有 4 人死亡，其中有 2 位心因性相關死亡

進一步分析這 101 位 AKI 案例：

• 年齡中位數為 57 歲 (range 28 - 79 y/o)
• 八成以上的患者年齡 < 60 歲
• 其中有 10 位患者具有慢性腎臟病病史 (CKD)
• 共併藥物：
• 有 51 位患者併用 ACEi
• 有 26 位患者併用利尿劑 (diuretic)
• 有 6 位患者併用 NSAID
• 有 6 位患者同時使用 ACEi 與利尿劑 (diuretic)
• 58 位患者是在開始使用 canagliflozin 或 dapagliflozin 後一個月內出現 AKI
• 共 45 位患者接受藥物治療後，Scr 或 eGFR 出現改變：
• 其中 32 位患者 Scr 變化中位數為 + 1.6 mg/dl
• 其餘 13 位患者 eGFR 變化中位數為 - 46 ml/min/1.73^m2
• 共有 78 位患者停用藥物，其中有 56 位腎功能逐漸恢復 (71.8%)。
• 但也有人停藥後腎功能跟瑞凡一樣回不去了，揪竟這兩個藥誘發的 AKI 是否為可逆性傷害，目前仍屬糾葛未明。

　　
Source: FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) & dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR).

別來無恙恙蟲病 (Scrub Typhus, The Tsutsugamushi Disease)

古人云：「無恙乎？」

「恙」，嗜叮人畜，嗟乎，害蟲矣。

《康熙字典》亦云：「恙，恙蟲也。」。

是故「無恙乎？」，謂之「汝家無蟲？水喔~!!!」

最近如果有注意到新聞，應該有 follow 到花東、南投與離島地區陸續出現了恙蟲病的案例。

前言 (Introduction)

恙蟲病 (Tsutsugamushi disease) 又稱為叢林型斑疹傷寒 (scrub typhus)，屬於第四類法定傳染病。

• 註：tsutsu - 惡疾；mushi - 恙蟲

　　

微生物學與流病學 (Microbiology & Epidemiology)

恙蟲病主要分布在東亞、南亞與澳洲西北部，又稱 "恙三角 (Tsutsugamushi triangle)"，而臺灣也包含在其中 [1]。

Tsutsugamushi triangle & Taiwan. Adapted from PLoS One. 2012;7(10):e46997.

恙蟲病是人畜共通 (zoonotic) 的疾病，病原體為 Orientia tsutsugamushi，目前已知有許多不同的血清型 (TA763, Karp, Gilliam, Kato, Kuroki, Kawasakii, etc)。O. tsutsugamushi 屬於立克次體科 (Rickettsiaceae)，Orientia 屬，Gram negative bacterium [2]。

• 註：早期分類學將此病原體界定為立克次體種的 Rickettsia tustusgamushi，但由於本身 16s rRNA 與其他立克次體屬有所差異，故目前將此菌歸納於 Orientia 屬，而以 Orientia tsutsugamushi 名之。

O. tsutsugamushi 主要由恙蟎所攜帶，而臺灣較常見的宿煮是纖恙蟎 (Leptotrombidium deliense)，但花東、南投、離島地區的恙蟎品種略有不同。帶有 O. tsutsugamushi 的恙蟎常會附著在鼠類身上，散落在草叢或野草中，再伺機叮咬經過人畜。啃咬後，O. tsutsugamushi會隨著恙蟎的唾液進入人體，展開一段在人體繁衍與感染的過程。

• 編按：滅鼠，是很重要的！
• 恙蟎病雖為人畜共通疾病，但並不會人傳人。

恙蟲病的盛行時節較常出現在夏季到秋季之間，但由於氣候型態轉變，有時暖冬時期也會出現一個小波峰。

臺灣衛福部疾管署 傳染病統計資料查詢系統 恙蟲病 趨勢圖

地區多以花東、離島與山區為主。

臺灣衛福部疾管署 傳染病統計資料查詢系統 恙蟲病 依地理分布

Eschar of scrub typhus

臨床表徵 (Clinical Features)

患者在被恙蟎啃咬後，恙蟲病的潛伏期約為 6 - 21 天，約有 7-80% 的患者會被找出身上有被恙蟲啃咬過的焦痂 (eschar)（有非正式報告指出，膚色越黑的人越不容易找到，因此這邊的比率因不同人種而有所高低，臺灣的患者如果有被好好翻的話，應至少一半的患者能被找到焦痂的存在）。 

臨床症狀包括頭痛、發燒、冷顫、疲倦、困頓、四肢或背部酸痛、皮疹、血小板低下 (thrombocytopenia) 和肝指數輕微上升，約有兩成的患者會出現噁心、嘔吐、腹瀉的腸胃道症狀，部分患者可以觀察到焦痂的位置附近出現淋巴腺腫大的症狀。如經妥善治療，死亡率通常在 5% 以下。

如未能妥善治療，或患者本身為 G6PD 缺乏症等病人，則第二週之後，O. tsutsugamushi 會開始侵襲許多器官，並造成包括多重器官衰竭 (multiple organ dysfunction syndrome, MODS) 等系統性併發症，致死率趨近 3 成。

• CNS - acute diffuse encephalomyelitis, encephalopathy, meningitis, deafness, cranial nerve palsies, eye manifestations
• Cardiovascular - rhythm abnormalities, congestive heart failure, vasculitis
• Renal - acute renal failure
• Respiratory - interstitial pneumonia, acute respiratory distress syndrome (ARDS)
• Gastrointestinal system - liver function abnormalities, pancreatitis, diarrhea

診斷 (Diagnosis)

恙蟲病一如 Q-fever, 鉤端螺旋體 (Leptospirosis)、登革熱 (Dengue fever)、屈公病 (Chikungunya fever) 這類的非典型感染，彼此間的 TOCC (travel-, occupation-, contact-, cluster history) 與臨床表徵相似度高，並不容易區分。

目前大多數醫院對於恙蟲病的檢測，是採抽血送至疾管局等候報告，而疾管局是以 PCR 與血清學檢驗作為鑑定工具。

• 培養 (culture)：長得很慢 (>14天)，一般需要在特殊專業的實業室才具備培養設備
• 血清學鑑定 (serology)：目前主流，送血液檢體到 CDC 跑個 indirect fluorescent antibody (IFA)，驗驗血中的 IgG , IgM。酵素免疫分析法 (enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA) 則是另一種檢驗方式。
• PCR：最精準。

文獻指出，當患者為急性發燒 (acute febrile illness)，合併出現焦痂與血清學檢查呈現 scrub typhus IgM (+) ，再加上已排除其他可能導致發燒之因素時，始可確診恙蟲病 （你看看這條件多嚴苛） [3]。但事實上，由於報告和培養結果都需要一定的作業時間，所以臨床上看到這些叢集症狀高度相似且 TOCC 有跡可循時，大多都會直接先投予藥物治療。

治療 (Treatment)

除退燒藥及其他支持性治療之外，抗生素是治療恙蟲病的標準武器。

Commonly used antimicrobial agents in scrub typhus infection. Adapted from World J Crit Care Med. 2015 Aug 4;4(3):244-50. 

依熱病 (Sanford Guide 2016) 建議，恙蟲病的建議治療如下 [4]：

• 首選治療：doxycycline 100 mg PO BID x 7 d
• 替代治療：
• azithromycin 500 mg PO/IV single dose （孕婦首選）
• 抗藥性菌株：
• doxycycline + rifampin 600-900 mg PO QD
• azithromycin 500 mg PO/IV QD x 3 - 5 d
• 另有其他研究指出，fluoroquinolone 類抗生素 (ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin)，對恙蟲病也具有不錯的治療效果 [5]。

曾有許多報告指出，罹患恙蟲病可能會造成孕婦妊娠異常。但其妊娠異常究竟是肇因於疾病，抑或是因為使用藥物介入所導致的後果，目前仍沒有絕對證據，但可以確定的是，目前一致認為 azithromycin 是孕婦族群罹患恙蟲病的治療首選 [6]。
　　　　　

防疫 (Disease Prevention)

• 外出時，請著淡色系長袖衣褲。
• 欲活動於高危險地區時（雜草堆、野外草叢或廢棄物區），建議可將衣服，或是沒被衣服包覆到的皮膚，可塗抹衛福部核准之含有 DEET (N, N-diethyl-3-methylbenzamide) 之防恙蟎劑。
• 離開草叢等高危險區域後，立即沐浴更衣。
• 除草、滅鼠、防蟎、抗菌。
• 如有懷疑被恙蟎叮咬、出現焦痂且身體發燒與不適，請就醫。

　　　

結語 (Conclusion & Murmur)

每次都想把文章寫的精簡一點，但總在停筆後才發現又是一篇長文 0rz
覺得文字很長的朋友，其實可以直接去看臺灣疾管局的介紹 [7]。
 　　　
　　

誌謝 (Acknowledge)

感謝整合醫療內科－熊大與 Eileen 的指導與協助 m(＿　＿)m。
　　　
　　　　　　

參考文獻 (References)

1. Yang HH, Huang IT, et al. New genotypes of Orientia tsutsugamushi isolated from humans in Eastern Taiwan. PLoS One. 2012;7(10):e46997.
2. Peter JV, Sudarsan TI, et al. Severe scrub typhus infection: Clinical features, diagnostic challenges and management. World J Crit Care Med. 2015 Aug 4;4(3):244-50.
3. Peter JV, Karthik G, et al. Elevated procalcitonin is associated with increased mortality in patients with scrub typhus infection needing intensive care admission. Indian J Crit Care Med. 2013 May;17(3):174-7.
4. DN Gilbert, HF Chambers, et al. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2016. 46th ed. Antimicrobial Therapy, Inc, Sperryville, VA; 2016.
5. Rajapakse S, Rodrigo C, Fernando SD. Drug treatment of scrub typhus. Trop Doct. 2011 Jan;41(1):1-4.
6. Kim YS, Lee HJ, et al. Scrub typhus during pregnancy and its treatment: a case series and review of the literature. Am J Trop Med Hyg. 2006 Nov;75(5):955-9.
7. 衛福部疾病管制局｛專業版｝ > 傳染病介紹 > 第四類法定傳染病 > 恙蟲病