愛滋病藥師持續教育：課堂補充教材

此文為亞東紀念醫院 HIV 藥注意照護團隊，張小風藥師與林明燊藥師設計，主要用於輔助持續教育時的課堂補充教材。

（Last updated: Aug 28, 2018 AM）

關於愛滋病及愛滋病毒，是什麼？能吃嗎？我們可以藉由 Una Who 的超棒棒影片來暖身一下（也別忘了幫 Una Who 按個讚唷）

愛滋病大補帖 ( 上 ) - 是什麼 ? 能吃嗎 ? 好多迷思思呀 ~ ( 有字幕呦 ! )




愛滋病大補帖 ( 下 ) - 「人家跟同性戀的關係絕對不是你們想的釀 ~」(有字幕呦！)




相信看完這兩段精美的影片後，不但增加了對於這個疾病的認知，某種程度上，是不是也讓我們重新思考了對於這些感染者的眼光，是不是可以換個角度再想想呢？

好唷，我們繼續看下去~


1982｜美國 CDC 正式使用「愛滋病 (AIDS)」稱呼第一例確診病患 

1987｜第一個抗反轉錄病毒藥物 - zidovudine [ZDV，又名 azidothymidine (AZT)] 被核准上市，當時要每 4 個小時吃一次，每次吃 4 粒，一年花費將近 1 萬美金，非常昂貴。

2014年上映的《藥命俱樂部 (Dallas Buyers Club)》，是一部描述當時達拉斯的感染者，努力找出救方以求活下去的故事。該片獲得奧斯卡最佳男主角與最佳男配角獎。

1988｜這一年，世界衛生組織將每年的 12 月 1 日定為世界愛滋日
　　　 然而，沈重的藥費和社會異樣眼光，依然壓的感染者喘不過氣...

《BPM (Beats per Minute)》是 2017 年上映的電影，劇情描述法國巴黎愛滋平權組織 (ACT UP) 為感染者爭取愛滋解藥的故事，該片榮獲坎城影展評審團大獎

1996｜何大一博士 (David Da-i Ho, M.D.) 提出雞尾酒療法（又名高效能抗反轉錄病毒療法 "highly active antiretroviral therapy; HAART"），嘗試以不同機轉的抗反轉錄病毒藥物彼此搭配，藉以持續且成功的壓制病毒。這個概念在於溫哥華舉辦的第 11 屆世界愛滋病大會公布的研究內容獲得進一步的證實，該研究成果翌年登載於 NEJM (Gulick RM, et al. N Engl J Med. 1997 Sep 11;337(11):734-9)，奠基了此後 20 年的核心治療概念。

爾後，越來越多不同機轉的抗反轉錄病毒藥陸續問世

2006｜SMART study 開釋：無論感染者的 CD4 數值回升到何種程度，都應該持續接受 HAART 治療，不應間歇停藥。

同年，全世界第一個一天只需服用一次的單藥錠 (single-tablet regimen; STR) 被核准上市：亞翠佩 Atripla (tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine/efavirenz)。STR的問世，讓感染者的服藥順從性變好，疾病控制可望更佳，醫師處方也變得比較簡單便捷，而藥師也終於可以不用像花木蘭一樣東取一瓶西拿一盒啦！

2010｜我們除了儘快治療感染者之外，我們還能使用暴露前預防 (pre-exposure prophylaxis; PrEP) 對高風險者進行預防，減低 HIV 的傳播

2014｜UNAIDS 訂下 90-90-90 的目標，力求消滅愛滋病！

• 第一個 90：所有的感染者中，有 90% 獲得診斷
• 第二個 90：所有被診斷的感染者，有 90% 獲得藥物治療
• 第三個 90：所有被治療的感染者，有 90% 成功壓制病毒（血中病毒量極低）

在政府、醫療團隊與民間團體的多方努力下，截至 2018 年三月，我們達到 79-87-90 囉！讓我們繼續努力！

在減低 HIV 傳播的公衛防疫上，最大的破口便是尚未被納入醫療系統照護的感染者，另一方面，若是我們能有效的治療感染者，那麼我們就能「預防」進一步 HIV 的傳播。因此對於 HIV 來說，治療即是有效的預防 (treatment as prevention; TasP)。

2014｜PARTNER study 證實 U = U 的概念：當感染者受到妥善的治療且血中病毒量被壓制至測不到時 = 沒有傳染能力，即是 Undetectable = Untransmittable 。

" 2018 世界愛滋大會 PARTNER study 發表後續的追蹤結果：只要感染者的病毒量被藥物完全壓制 (undetectable)，在 76,991 次「未保護」之性行為後，血清相異伴侶受感染的人數為：零！ ☞ 再度證實：病毒完全壓制 = 不會傳染 (undetectable = untransmittable)，it's science~"

2015｜INSIGHT START study：無論感染者的起始 CD4 數值高低，都不應延後給藥治療！

2016｜隨著藥物與醫療水準的進步，感染者的預期餘命與未感染者的差別並不大。然而，這也代表年齡與衰老、共病與多重用藥的問題，會是感染者與醫療團隊必須要共同面對的挑戰。 

藥師能在評估藥物交互作用方面，提供重要的資訊與建議，以下是好用的資料庫。 

• 歐洲愛滋病學會 (EACS)  *mobile app
• Liverpool HIV drug interaction checker  *mobile app
• [$] IBM Micromedex, drug information checker  *mobile app
• [$] 熱病 Sanford Guide  *mobile app

2017｜臺灣疾管署陸續將亞翠佩 (Atripla)、康普萊 (Complera)、三恩美 (Triumeq) 與捷扶康 (Genvoya) 新增為治療 HIV 感染者的第一線推薦處方，單藥錠 (STR) 成為治療主流。 

趁現在只有四個主流複方，讓我們好好瞭解他們的特性吧！

臺灣的 HIV 歷史也很值得一聊，特別是澎湖輸血病童遭排擠事件...

「老師！我想一個人到樹下吃飯，因為我害怕同學們看到我害怕的樣子…」這是一個年僅10歲的孩子，因為疾病遭受到媒體曝光，寧願選擇孤獨，默默承受這社會原本不該有的壓力。 

1994 年 8 月 24 日，在當事人及其家屬皆不知情下，一則新聞引起當地民眾恐慌。而記者一面在媒體提醒「愛滋兒可能在澎湖曝光，病家恐遭二度傷害」(民生報 8/25)，一面拼命挖新聞。隔日，衛生署召開記者會，詳細交代當事人如何因車禍輸血而感染愛滋，只差沒有指名道姓、公開校名。開學後，當地部分學童家長透過民代，向教育部陳情要求隔離患者，經過希望工作坊呼籲正視愛滋人權與教育後，患者回校上課。

曝光後不到一個月，班上同學全轉走，整間教室只剩老師與愛滋兒二人，他因此就待在家中，校方曾想為他安排家教，但沒有老師願意去愛滋兒家裡，後來經過澎湖縣政府邀請師生、家長、當地民眾舉辦座談會，挨家挨戶溝通、宣導，這名學童後來能與其他同學一起上學，進一步了解吃飯、上課、不會感染愛滋，同學和朋友都一直陪著他，最後澎湖愛滋兒順利完成高職學業。

【愛滋感染數新低 10年來首見反轉】衛福部疾病管制署統計，今年截至7月底止，國內愛滋新增通報感染人數為1156人，較去年同期大幅減少401人，也是2012年以來同期新低；該署估計，今年新增感染者人數應不超過2100人，可望是近10年來新增愛滋感染人數首度出現降低。疾管署組長黃彥芳指出，今年至7月底止，愛滋新增人數與去年同期相比下降26％，但15至34歲年輕族群仍佔7成。七夕情人節即將到來，提醒民眾嘿咻後別忘做愛滋篩檢。疾管署副署長羅一鈞說，目前愛滋疫情是2012年以來同期最低，各年齡層人數都下降，可望出現10年來首度疫情反轉，歸功於治療團隊與民間團體努力。愛滋感染者經規律服藥治療，高達9成都測不到病毒，也幾乎不具傳染力，因此廣泛篩檢並讓更多感染者穩定治療，是降低疫情的關鍵。（江慧珺／台北報導）

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藥師是愛滋照護團隊中不可或缺的夥伴

在亞東紀念醫院，感染科醫師、個管師和藥師組成了 HIV 藥注意團隊，我們一起為 AIDS care 而努力著。

未來，有僅需數週肌肉注射一次的長效劑型以及其他新藥陸續問世，雖然他們可能不會那麼快進入到臺灣的市場中，但我們可以運用現有藥物及資源，並提供藥學知識、親切衛教，一起把病人照顧好唷~ 我們一起加油吧！

淺談 linezolid (Zyvox)

感謝加護病房查房日誌學長的點檯 (咦)，讓我有機會完成這篇小筆記與大家分享

關於 Linezolid (Zyvox) 的資訊，學長描述的相當詳盡，以下謹補充一點資訊：

【抗菌範圍】
Linezolid 是革蘭氏陽性球菌 (Gram positive coccus; GPC) 專武，對於 MSSA, MRSA, Enterococcus spices 殺菌速度同樣威猛且快速，另一方面，對於 Streptococcus pneumoniae (PSSP, PISP, PRSP) 都有非常好的效果。

另一方面，對於拿 linezolid monotherapy 來治療 MDR TB，南韓在這方面可以說是有相當虔誠的信仰。


【穿透能力 / 治療效果】
Linezolid 在肺泡組織、皮膚軟組織、骨骼等部位的穿透能力極佳，在關節腔的穿透力也不錯，因此對皮膚軟組織感染、肺炎、骨髓炎有很好的治療效果。特別是在肺炎，自從 2016 年健保放寬 linezolid 在肺炎的適應症，使其在某些狀況可以作為 MRSA pneumonia 的第一線治療，確實嘉惠了不少病人。

Linezolid 於下列適應症雖然是 off-label use，但仍有 guideline 推薦使用，如導管相關之MRSA/VRE 菌血症 (bacteremia)(IDSA, 2009)、心內膜炎 (infective endocarditis)(AHA guideline)。

Linezolid 在 CNS 的濃度不高 (CSF/blood penetration ratio: 60-70%)，但它在 CNS 的半衰期也比較長一些 (19.1 h vs. 6.5 h)[1]，再加上過去有許多在 S. aureus 或 Enterococcus 中樞感染治療成功的案例，因此 IDSA 2017 healthcare-associated ventriculitis & meningitis guideline 將 linezolid 擺在當 beta-lactam 或 vancomycin 無法使用或治療失敗時之替代用藥 [2]。

Linezolid 被認為是 time dependent 的制菌性抗生素，但亦有專家認為它與 glycopeptide 都算是 AUC/MIC 越高抗菌能力越強的 type III antibacterial model。此外，linezolid 的血中濃度相當多樣化，無論是 peak or trough level，目前都被認為與治療效果沒有直接關係 [3]。


【副作用 / 劑量】
學長講得很清楚了，這邊不多贅言，附上一張之前做的小表格供參。



【交互作用】
Linezolid 具有 MAO inhibition 的特性，會大幅度的抑制腦內 monoamine 的代謝 (epinephrine, serotonin, dopamine)，因此若與 tryptophan 及部分藥物併用，可能會增加 serotonin syndrome 或hypertensive crisis，過往有許多致死案例，不可不慎！

一般建議，若 linezolid 與這些具有交互作用的藥物併用，需要錯開前、後14天。

以下為常見與 linezolid 為絕對禁忌交互作用等級的藥物：

• Antidepressants: SSRI, SNRI, SARI (trazodone), NDRI (bupropion), TCA, TeCA 
• 5-HT1 receptor agonist (-triptans), buspirone, cyproheptadine 
• Narcotics: meperidine (Demerol), codeine, tramadol, 
• COMT inhibitor, MAOi, carbamazepine, methyldopa, levodopa, pseudoephedrine, methylphenidate 

基於過往的許多案例，我們心中要上述這些致死率不容忽視的交互作用報有絕對的敬畏。而去年一篇由三位 PharmD 發表的 retrospective case-control cohort study，提供了我們另一個層面的資訊：「 "linezolid monotherapy 組 (N=261)" 對比 "linezolid 合併 SSRI or SNRI 組 (N=87)"，各有1位患者發生 serotonin syndrome，其發生率於兩組之間沒有顯著差異 (0.4% vs. 1.1%; p = 0.438; RR, 3.00; 95% CI, 0.19-47.45)，而這2名出現 serotonin syndrome 的 case在停藥後，也都逐漸恢復正常」[4]。

我們臨床上遇到的往往是在經驗性抗生素治療失敗後轉用 linezolid，在 stat 已經催下去的時候，我們根本來不及停用這些交互作用等級為 contraindication 的藥物，更遑論錯開 14 天了，花朽唉度？

本魯藥師目前的做法是會先告知臨床醫師這個交互作用的嚴重性，並盡可能的抽換這些藥物，若無法避開必須併用，也請謹慎監測相關生命徵象，一旦懷疑患者出現 serotonin syndrome 或是 hypertensive crisis，請即刻停止 linezolid。如果天公伯保庇安然無事，也請記得在 linezolid 治療結束 14 天後換回他原本使用的藥品。

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Bonus － Serotonin syndrome 小故事：

在美國，因住院醫師高工時而疏於注意到這個致命的交互作用，導致一位 Libby Zion 的大學生死於 serotonin syndrome。而後 Zion 的父親化悲憤為力量，致力於改善因住院醫師高工時所帶來的醫療風險，最後催生 "Libby Zion Law" 以約束美國住院醫師工作時數，避免憾事重演。

延伸閱讀：New Changes in Medical Residency Requirements Announced – The Libby Zion Case Lives On.
延伸閱讀：新光急診醫學科 張志華醫師 － Serotonin Syndrome
延伸閱讀：醫勞盟 － Libby Zion 與住院醫師工時


參考文獻

1. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Dec;50(12):3971-6. 
2. Clin Infect Dis. 2017 Feb 14. doi: 10.1093/cid/ciw861. 
3. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Sep 22;61(10). pii: e00687-17. 
4. J Clin Psychopharmacol. 2017 Oct;37(5):518-523.

HIV 複方單錠 (single tablet regimen; STR) 小比較

這張似乎是可以印出來擺在門診、住院和急診藥局的核對台~
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以下是個人不專業看法：

1. 磨粉方面，除了 Genvoya 我沒啥把握之外，其他三個 STR 我不認為有一定不能磨粉的理由。
2. 所有 INSTI (Genvoya & Triumeq) 都需要跟多價金屬陽離子鹽錯開服用（含鋅的綜合維他命也是唷~），避免螯合而影響 INSTI 的效果。
3. Complera 的吸收與腸胃 pH 值高度相關：不能與 PPI 併用，最好也要避開 H2 blocker 或盡可能錯開服藥時間，也不建議與制酸劑同時服用。
4. Complera 及 Genvoya 請隨餐服用，特別是 Complera 搭配的熱量至少要 390 kCal （來塊雞排吧~）。
5. 食物會促進 Atripla 中的 efavirenz 吸收，易導致血中濃度升高而增加中樞副作用，因此 Atripla 建議空腹服用（睡前服用就別吃消夜嘿）。
6. CrCl 30-50 ml/min 這個區間的腎功能不全患者，唯一指名 Genvoya。
7. 對於 HIV/HBV co-infection 患者，Triumeq 單打可能有 HBV flare-up 之虞，若非到不得不使用它時，請考慮搭配 entecavir。
8. Atripla 與 rifampin 併用在亞洲人而言，應該是不需要調整劑量的（詳見 Liverpool HIV interaction, or EACS guideline）。
9. Triumeq 1# qd 若要與 rifampin 併用，需要加 dolutegravir 50 mg/tab 1# hs，直到停用 rifampin 後兩週，再恢復為 Triumeq 1# qd 單打。
10. Genvoya 內建的 cobicistat 為 pharmacoenhancer，會抑制 CYP3A4，因此需要注意交互作用的問題；Atripla 內建的 efavirenz，也是一味交互作用複雜的藥，需要好好檢視交互作用。

* 懷孕婦女的推薦用藥於不同的治療指引、共識、仿單的建議略有不同，此處僅供參考。

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幸好 Biktarvy, Juluca, Stribild 那些還沒摻進來廝殺~

不然這張表沒完沒了QQ

#HIV #AIDS
#STR #Genvoya #Triumeq #Complera #Atripla
#pharmacist #亞東HIV照護團隊

口服 vancomycin 於艱難梭菌感染之劑型選擇

我知道現在對於艱難梭菌 (Clostridium difficile infection; CDI) 感染，糞便移植 (fecal microbiota transplantation; FMT) 是最好的選擇，但是畢竟不是每個地方都能快速的進行這種 procedure 嘛~~~

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Vancomycin 於艱難梭菌 (Clostridium difficile infection; CDI) 感染之劑型選擇？

廢話！當然是口服啊！

那麼？是要用美國貴鬆鬆的膠囊劑型 (vancomycin 125 mg/cap)，還是要用臺灣土產的 vancomycin 針劑泡水喝呢？效果有差嗎？

• P: 初次 CDI (first episode of CDI)
• I: vancomycin capsule (from commercial product)
• C: vancomycin oral solution (from power from injection)
• O: 臨床治癒率、復發率，併發症 (cure rate, recurrence rate & complications)

來自克里夫蘭騎士隊的 Stephanie Bass PharmD，他的 retrospective, non-interventional cohort study 與我們設定的 PICO 相當吻合 [1]。我們來看看他們怎麼說：

• 收納條件：
• 首次、嚴重（非併發型） CDI (1st episode severe CDI without complicated)
• 接受 vancomycin 治療 > 72 h
• 排除條件：
• 有以下病史者：inflammatory bowel disease (IBD), graft-versus-host disease (GvHD), neutropenia, liver cirrhosis 等病史者 

兩組 baseline 差不多，但 vancomycin 使用的劑量方面，solution 組顯著高於 capsule 組 (1000 mg vs. 888 mg; p = 0.006)。

研究結果顯示：

• 標準療程完成後 (day 10) 的臨床治癒率，兩組沒差 (oral soln vs. capsule: 64% vs. 59%; p=0.664).
• 平均達到 clinical cure 的時間兩組沒差 [oral soln vs. capsule: 8 days (95%CI, 5.5-10.6) vs. 7 days (95%CI, 5.4-8.6)].

• 其他如 30天死亡率，復發率，以及其他併發症發生率，兩組之間亦沒有顯著差異。

因此，我們似乎可以從這個 sample size (N=76) 比較小的 cohort study 中，得到 vancomycin 針劑拿來泡水喝，療效應該也不至於會比口服膠囊差的小結論。

價錢呢?

• vancomycin 125 mg/cap 價位是：NT$ 157，標準療程費用為 NT$ 6,300。
• vancomycin injection 以臺灣被砍很多的藥價，標準療程費用為 NT$ 930。

另一篇以美國市場進行評估 CDI 治療藥物花費中，也認為將 vancomycin 學名藥泡水喝是比較便宜的作法 [2]。

OK... 

我明白 vancomycin 泡開之後很苦很難喝（是說都用鼻胃管了也苦不到吧...），那麼除了臺灣買不到的 capsule，vancomycin 還有其他口服劑型嗎?

是的，2018.01.29 FDA 核准 vancomycin 口服水劑用於治療 CDI，商品名為 Firvanq，配有一瓶藥粉配上一瓶葡萄風味溶液，濃度為 25 or 50 mg/mL，預計 2018.04.02 全面販售（臺灣沒有0rz）。

產品介紹與配置方式：



結論：

1. 就現有實證而言，在無法取得 vancomycin oral solution or capsule 治療 CDI 之前，使用針劑粉末溶解後口服使用的效果，可能不亞於標準劑型。
2. Vancomycin 針劑粉末溶解後配製使用 (25 mg/mL)，是經濟實惠的選擇。
3. Vancomycin 針劑粉末溶解後配製後的藥液，需注意保存條件與凝塊增稠等安定性考量。

References:

1. Bass SN, et al. J Pharm Pract. 2015 Apr;28(2):183-8. 
2. Mergenhagen KA, et al. Pharmacoeconomics. 2014 Jul;32(7):639-50. 

艱難梭菌感染的口服治療藥物新解答：Extended-Pulsed Fidaxomicin

在艱難梭菌感染 (Clostridium difficile infection, CDI) 的治療上，相信大家都有跟上近幾年很潮的糞便微生物移植 (fecal microbiota transplantation, FMT) 治療這個議題，經筆者審慎考察，發現早在 1,600 年前，東晉強者 －葛洪所著的《肘後救卒方》就曾提到：「飲糞汁一升，即活。」可以說是最早的 FMT 學者 (誤)。

　　
好的，晚輩今天不是來談便便的，今天是想要來分享關於 CDI 的口服藥物治療（是的，今天不談 bezlotoxumab）。

有越來越多研究指出，metronidazole 會大幅影響腸道原生菌叢，間接使其孱弱乏力而無法搶回被 C. difficile 佔走的地盤，從而影響治療效果。此外，隨著越來越多研究問世，ESCMID CDI 2014 guideline 中，也將 vancomycin oral 與 fidaxomicin 拔擢為 CDI 的一線用藥。

　　　

CDI 致死率不低，但最讓人困擾的是 CDI 的復發率很高，而且復發過一次之後，多次復發的機率會再度提高，根本拉拉熊... 

因此，除了治療反應率 (clinical response) 之外，復發率 (recurrence rate) 與長期持續療效 (sustained response) 對於 CDI 的治療來說，也是很重要的指標。
 　　

　 　
據 OPT-80-003 與 OPT-80-004 兩個大型 phase III 臨床試驗指出，vancomycin 125 mg PO QID x 10 days 與 fidaxomicin 200 mg PO BID x 10 days 在治療反應率 (clinical response) 之間並無顯著差異，但 fidaxomicin 在降低復發率與長期持續療效上，顯著優於 vancomycin。
  　　
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2017年12月，fidaxomicin 與 vancomycin 又一次在 "EXTEND study" 中打對台，但不同的是 fidaxomicin 這次是改以 "extended-pulsed" 的投藥療程，正面挑戰標準劑量的 vancomycin 125 mg PO QID。

• P: 初次 CDI 或 CDI 首次復發的 60 歲以上患者
• I: "extended-pulsed" fidaxomicin (EP-F)
• Day 1-5: fidaxomicin 200 mg PO BID
• Day 6: off
• Day 7-25: fidaxomicin 200 mg PO QOD
• C: vancomycin 125 mg PO QID
• O: 治療反應率、復發率，以及長期持續療效

研究發現，不意外的，EP-F 與 vancomycin 在治療反應率上再一次的打成平手。
　

但是！在 40 天復發率的表現上，EP-F 展現超越所有現行口服 CDI 治療選擇的逆天成效 (1.7%)！並顯著優於 vancomycin (-15.0%, OR, 0.09; p <0.0001)，而 EP-F 在復發率的顯著優勢，也在 55 天 (3.9% vs. 17.9%)、90 天 (6.2% vs. 19.0%) 的分析點中，全面樂勝 vancomycin。

　

在長期持續療效方面，EXTEND study 追蹤病人完成療程後 30、40、55 以及 90 天的共四個分析時間點，EP-F 亦全面樂勝 vancomycin (day 90: 66% vs. 51%; OR, 1.80; p = 0.007)。

　

進一步分析病人受感染的 C. difficile 菌株，發現以往毒性最猛烈、對藥物治療效果也普遍不佳的 ribotype 027 (+) 這株菌的感染者，雖然在此次研究中所佔的比例不多 (EP-F: 25; vancomycin: 22)，但分析顯示 EP-F 在 ribotype 027 (+) 的 30 天長期持續療效亦顯著優於 vancomycin (80% vs. 41%; p = 0.0059)，然而囿於個案數太少，故此結果在統計上可能有 power 不足之虞。

　
　　
當我們回顧 EXTEND study 以及先前的研究，可以簡單整理出幾個結論：

• EP-F 於 CDI 的治療反應率，並不亞於現行第一線標準治療。
• EP-F 在降低 CDI 復發率方面，是現役最強的口服治療藥物（與標準劑量的 vancomycin 相較，EP-F 在 90 天 CDI 復發率極佔優勢：NNT = 7.8）
• EP-F 與現行廠商建議與 FDA 核准的標準劑量 fidaxomicin 1# PO BID x 10 day，同樣都是單次療程 20 顆藥，故治療花費相同，而 EP-F 雖然整體療程有所延長，但卻能提供更好更久的保護效果。

　　

並不是每個地方、每個人都適合或有條件做 FMT，因此口服藥物在 CDI 的治療上仍然會扮演吃重的角色。有了 EXTEND study 的斬獲，或許我們可以期待下一次 CDI guideline 改版時，能看到 extended-pulsed fidaxomicin 被納入的第一線治療選擇唷！

References

1. OPT-80-003. Louie TJ, et al. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):422-31.
2. OPT-80-004. Cornely OA, et al. Lancet Infect Dis. 2012 Apr;12(4):281-9.
3. EXTEND. Guery B, et al. Lancet Infect Dis. 2017 Dec 19. pii: S1473-3099(17)30751-X.
4. ESCMID 2014 CDI guideline. Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect. 2014 Mar;20 Suppl 2:1-26.

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Fidaxomicin 健保給付規範：

10.8.8. Fidaxomicin (如Dificid)：(103/9/1) 

1. 限用於經第一線藥物 metronidazole "及" vancomycin 治療無效或復發，且細菌培養或毒素分析 (toxin assay) 報告證實為困難梭狀桿菌相關腹瀉 (C. difficile-associated diarrhoea, CDAD)，並經感染症專科醫師會診，確認有感染症需使用者。
2. 申報費用時需檢附會診紀錄及相關之病歷資料。