抗結核藥物、肝毒性與侵襲性念珠菌感染治療之案例小評

哈囉，中秋月圓人團圓，是時候來除草一下了XD

前幾天夢到一位粟粒性結核 (miliary tuberculosis) 的 HBV 患者，這位患者近期接受過抗結核藥物治療 (HERZ: isoniazid, ethambutal rifampin & pyrazinamide)，但治療第二週即出現肝毒性副作用而被迫停藥。近日，肝功能稍微趨於穩定 (total bilirubin: 2.7; ALT: 63)，便開始 rechallenge HERZ 治療 [1]。

三天後，患者發燒，兩套血液培養鏡檢均發現 yeast，故開立 fluconazole 400 mg iv qd 治療。

Rx:
- Isoniazid, rifampin, ethambutol
- Fluconazole 

━━━━━ 請問...

【Plan A】建議醫師追蹤肝功能

【Plan B】建議醫師可考慮將 fluconazole 替換為 anidulafungin 以治療黴菌血症 (fungemia)。

━━━━━ 小編的評估

✍ 肝毒性考量：該患者先前曾因 HERZ 導致 drug-induced liver injury (DILI) 而停藥，目前正進行 rechallenge [1]，加上本身為 HBV 帶原者，肝指數再次爆炸的機率並不低。而 fluconazole 本身也會造成肝功能異常。


✍ 藥物交互作用：fluconazole 會被 rifampin 誘導代謝 (Severity: Moderate; Documentation: Excellent)。雖然 candidemia 較常見的菌株為 C. albicans，但若感染的菌株是對 high dose fluconazole 才比較有敏感度的 C. glabrata，那麼 fluconazole 濃度被降低的影響，便是個必須被考量的重要風險。




✍ 健保給付考量：過往在比較不是那麼重症或是非癌症相關的侵襲性念珠菌感染 (invasive candidiasis) 時，大多會先使用 fluconazole，而把 echinocandins 擺在後線（如果是 fluconazole-resistant Candida sp 感染時，當然就另當別論）。而在 2016.08.01，健保署算是放寬了 anidulafungin (Eraxis) 的給付標準，改為「限用於治療成人侵襲性念珠菌感染」[2]。因此在這個案例，應該是可以直接使用 anidulafungin 來治療 candidemia。


━━━━━ 小編的建議

☞ 建議移除或更換導管 (catheter)。
☞ 可考慮將 fluconazole 替換為 anidulafungin 200 mg iv qd in day 1, followed by 100 mg iv qd。
☞ 48 hr 後追蹤血液培養；建議療程為血液培養陰性後再持續治療兩週 (IDSA 2016) [3]。
☞ 追蹤患者肝功能。



☑ 其實選 plan A 也不是不可以，畢竟每個臨床人員有不同的考量，但相同的是都要留意該患者的肝功能變化。

━━━━━ Reference

1. 《臺灣結核病診治指引第 5.1 版》第五章治療期間之監測與副作用之處理
2. 衛生福利部中央健康保險署，公告修正含anidulafungin成分之藥品給付規定。健保審字第1050035928號。 
3. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the IDSA.

疑似 olmesartan 引起之長期腹瀉 (olmesartan-related diarrhea)

以下這是個故事是社區基層小藥師遇到的真實案例
我覺得他超厲害的！

有一位 70 歲阿嬤，長期服用 olmesartan (olmetec) 20 mg/tab 1# po qd
最近這幾個月以來，排便習慣改變
主要是大便變軟，一日排便次數變多，但還不到水瀉的程度。
最近四個月體重一共下降了 4 公斤
所以阿嬤自行把 olmesartan 降為 0.5# po qd

由於病人的用藥皆屬長期用藥，且內容與品項還蠻單純的
這位藥師在沒有 Micromedex 與 UpToDate 資源挹注的環境下
幫這位阿嬤逐條審查他的藥物是否有相關副作用。

當這位藥師查完了阿嬤的藥物之後
跟我討論到 olmesartan 與 sprue-like enteropathy 的相關性。

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事實上，我們在 2014 年的時候，就曾提到這個警訊

Olmesartan Medoxomil 與腸病變 (Olmesartan Medoxomil & Intestinal Problems - Sprue-Like Enteropathy)

時至今日，也陸續有許多 case report 或是 review article 被陸續刊載出來。

• 總體發生率仍是非常少見 (1.3 cases per 1,000 pt per year)
• Onset 時間不明，服藥後數月到數年間都有可能
• 停藥或換藥會是最經濟實惠的方法
• 一般在停藥 olmesartan 數天到數週後，腹瀉狀況可望有感改善
• 若未見改善，可進一步考慮排除其他腹腔內疾病或腸炎的可能 (celiac disease)，並考慮安排影像學或腸鏡等檢查
• rechallenge 與病理切片 (biopsy) 可能是現有的最佳診斷
• 目前尚缺乏足夠的資料以釐清此 ADR 與劑量之相關性

雖說目前普遍認為 sprue-like enteropathy 是 olmesartan 較容易產生的不良反應，並不能外推到整大類的 ARB (not considered to be a class effect)，但還是可以找的到有其他 ARB 造成 sprue-like enteropathy 的案例報告。

A Case of Severe Sprue-Like Enteropathy Associated With Valsartan. ACG Case Rep J. 2015 Jan 16;2(2):92-4.


＊若是患者出現疑似 olmesartan 引起之長期腹瀉，除了會伴隨體重下降之外，亦需注意患者是否出現脫水和電解質失衡的狀況唷！

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這位藥師應該會再與患者進行訪視，探尋一些細部資料：

• 上一次健檢是什麼時候了呢？有沒有做糞便潛血檢查呢？
• 有沒有大腸直腸癌家族史？
• 阿嬤最近有沒有痔瘡或其他隱疾？
• 阿嬤自己偷偷把劑量調降後，軟便與血壓控制的情形如何？

當然，也會請阿嬤跟開立藥品的診所醫師告知這些狀況，並建議轉診回區域醫院做進一步的追蹤和檢查。

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如果我是這位阿嬤或是他的家屬，我想我會非常非常感謝這位細心又專業的藥師好厝邊。

EMA 將追蹤所有 SGLT2 inhibitors 與下肢截肢風險之相關性 (EMA Extends Lower Limb Amputation Investigation to All SGLT2 Inhibitors)

EMA: 「canagliflozin 你不要誤會... 我不是針對你... 我是說在座的各位 SGLT2 inhibitors... 」
 
「... 各位增加下肢截肢的風險與否還不是很確定，應該被納入追蹤。」

  

是的，今年五月，FDA 與 EMA 基於 CANVAS study 的數據中發現，使用 canaglipflozin (Invokana) 可能會提昇患者遭遇下肢截肢事件的風險，因此發佈了一則「請大家多注意，但不是警訊標籤，所以不要過度驚慌」的訊息。

• Canagliflozin (Invokana, Invokamet): Drug Safety Communication - Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg and Foot Amputations

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The European Medicines Agency (EMA)'s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) has extended the scope of its investigation into the possible link between the sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor canagliflozin (Invokana, Vokanamet, Janssen) and amputations to include other drugs of the same class.
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基於 Canagliflozin 後續的 CANVAS-R study 中，並未觀察到使用 canagliflozin 的患者有較顯著的下肢截肢比率，以及其他 SGLT2 inhibitors 的臨床試驗數據中，可能對下肢截肢的風險統計、定義與資料有所不足等考量（資料不足不代表沒事兒~ 沒事兒~），EMA 藥物安全監視風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk. Assessment Committee，PRAC）決議，將下肢截肢風險此一不良反應的資料觀察與蒐集，擴大於 SGLT2 inhibitor 這整類藥品，以期釐清其安全性。

• EMA PRAC: SGLT2 inhibitors and lower limb amputation (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin). Update: 8 July 2016.

糖尿病患者，特別是血糖狀況控制不好、併有心臟或血管疾病者、先前曾經接受截肢或反覆感染者，以及合併末梢神經病變者，是較可能遭遇下肢截肢的高風險群，故此類患者使用 SGLT2 inhibitors 時，應格外謹慎。



至於美國呢？

噢對了，美帝總統 B. Obama 今天發表一篇 Special Communication 在 JAMA 這個知名期刊上...

• Barack Obama. United States Health Care Reform - Progress to Date and Next Steps. JAMA. Published online July 11, 2016. doi:10.1001/jama.2016.9797

（日本天皇是生物學家，也曾經將自己的研究發表在 Nature 上唷！）


呃... 對不起  扯遠了

我是說 US FDA 在五月底的時候，就已經在要求藥廠提供包括 canagliflozin 在內的所有 SGLT2 inhibitors 與下肢截肢風險的相關資料，關於這點，我的確是 lag 了 m(_   _)m。

US FDA 安全警訊－canagliflozin與dapagliflozin可能導致急性腎損傷

先前，sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor 被認為可能增加嚴重泌尿道感染風險、可能增加酸中毒風險，而 canagliflozin 更被加註可能會導致骨密度下降與增加骨折風險... (這年頭用字遣詞都要比較保守和中性 0rz)

2016.06.14，US FDA 再度對 SGLT2 inhibitor 說話了，只不過這次 FDA 只對 canagliflozin 與 dapagliflozin 說...

• dapagliflozin (美國 - Farxiga；臺灣 - Forxiga；Xigduo XR, AstraZeneca)
• canagliflozin (Invokana, Invokamet, Janssen) 尚未進入臺灣市場

嘿幾缸，US FDA 加強了對 dapagliflozin 與 canagliflozin 關於急性腎損傷 (acute kidney injury, AKI) 的安全警訊。


【 For 臨床醫療人員 】

開立 dapagliflozin 或 canagliflozin 之前，應評估患者是否具有下列可能加重 AKI 的風險因子，再行處方：

• 血容降低 (decreased blood volume, hypovolemic)
• 慢性腎功能障礙 (chronic renal insufficiency)
• 心衰竭 (congestive heart failure)
• 正在併用 diuretics, ACEi, ARB, or NSAID

！當處方 dapagliflozin 或 canagliflozin 予患者後，應定期追蹤其腎功能。
！若發生 AKI，請立即停掉 dapagliflozin 或 canagliflozin；現有資料顯示約有 7 成的患者在停藥後，腎功能可能得以逐漸改善。


【 For 一般民眾 】

服用此兩個品項的患者，如發生尿量減少、下肢水腫等急性腎損傷之症狀與徵象時，或是處於脫水、嚴重腹瀉時，請立即與臨床醫療人員聯絡。


【 細部資料 】

US FDA 在 post-marketing 的全國不良反應通報系統 (FAERS) 中發現，自 2013.03.29 ~ 2015.10.19 這段期間，有 101 位確診為 canagliflozin (N=73) 與 dapagliflozin (N=28) 導致之 AKI 病例：

• 共有 96 位患者需住院治療
• 共有 15 位患者需接受血液透析治療
• 共有 22 位患者進入加護病房治療
• 共有 4 人死亡，其中有 2 位心因性相關死亡

進一步分析這 101 位 AKI 案例：

• 年齡中位數為 57 歲 (range 28 - 79 y/o)
• 八成以上的患者年齡 < 60 歲
• 其中有 10 位患者具有慢性腎臟病病史 (CKD)
• 共併藥物：
• 有 51 位患者併用 ACEi
• 有 26 位患者併用利尿劑 (diuretic)
• 有 6 位患者併用 NSAID
• 有 6 位患者同時使用 ACEi 與利尿劑 (diuretic)
• 58 位患者是在開始使用 canagliflozin 或 dapagliflozin 後一個月內出現 AKI
• 共 45 位患者接受藥物治療後，Scr 或 eGFR 出現改變：
• 其中 32 位患者 Scr 變化中位數為 + 1.6 mg/dl
• 其餘 13 位患者 eGFR 變化中位數為 - 46 ml/min/1.73^m2
• 共有 78 位患者停用藥物，其中有 56 位腎功能逐漸恢復 (71.8%)。
• 但也有人停藥後腎功能跟瑞凡一樣回不去了，揪竟這兩個藥誘發的 AKI 是否為可逆性傷害，目前仍屬糾葛未明。

　　
Source: FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) & dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR).

別來無恙恙蟲病 (Scrub Typhus, The Tsutsugamushi Disease)

古人云：「無恙乎？」

「恙」，嗜叮人畜，嗟乎，害蟲矣。

《康熙字典》亦云：「恙，恙蟲也。」。

是故「無恙乎？」，謂之「汝家無蟲？水喔~!!!」

最近如果有注意到新聞，應該有 follow 到花東、南投與離島地區陸續出現了恙蟲病的案例。

前言 (Introduction)

恙蟲病 (Tsutsugamushi disease) 又稱為叢林型斑疹傷寒 (scrub typhus)，屬於第四類法定傳染病。

• 註：tsutsu - 惡疾；mushi - 恙蟲

　　

微生物學與流病學 (Microbiology & Epidemiology)

恙蟲病主要分布在東亞、南亞與澳洲西北部，又稱 "恙三角 (Tsutsugamushi triangle)"，而臺灣也包含在其中 [1]。

Tsutsugamushi triangle & Taiwan. Adapted from PLoS One. 2012;7(10):e46997.

恙蟲病是人畜共通 (zoonotic) 的疾病，病原體為 Orientia tsutsugamushi，目前已知有許多不同的血清型 (TA763, Karp, Gilliam, Kato, Kuroki, Kawasakii, etc)。O. tsutsugamushi 屬於立克次體科 (Rickettsiaceae)，Orientia 屬，Gram negative bacterium [2]。

• 註：早期分類學將此病原體界定為立克次體種的 Rickettsia tustusgamushi，但由於本身 16s rRNA 與其他立克次體屬有所差異，故目前將此菌歸納於 Orientia 屬，而以 Orientia tsutsugamushi 名之。

O. tsutsugamushi 主要由恙蟎所攜帶，而臺灣較常見的宿煮是纖恙蟎 (Leptotrombidium deliense)，但花東、南投、離島地區的恙蟎品種略有不同。帶有 O. tsutsugamushi 的恙蟎常會附著在鼠類身上，散落在草叢或野草中，再伺機叮咬經過人畜。啃咬後，O. tsutsugamushi會隨著恙蟎的唾液進入人體，展開一段在人體繁衍與感染的過程。

• 編按：滅鼠，是很重要的！
• 恙蟎病雖為人畜共通疾病，但並不會人傳人。

恙蟲病的盛行時節較常出現在夏季到秋季之間，但由於氣候型態轉變，有時暖冬時期也會出現一個小波峰。

臺灣衛福部疾管署 傳染病統計資料查詢系統 恙蟲病 趨勢圖

地區多以花東、離島與山區為主。

臺灣衛福部疾管署 傳染病統計資料查詢系統 恙蟲病 依地理分布

Eschar of scrub typhus

臨床表徵 (Clinical Features)

患者在被恙蟎啃咬後，恙蟲病的潛伏期約為 6 - 21 天，約有 7-80% 的患者會被找出身上有被恙蟲啃咬過的焦痂 (eschar)（有非正式報告指出，膚色越黑的人越不容易找到，因此這邊的比率因不同人種而有所高低，臺灣的患者如果有被好好翻的話，應至少一半的患者能被找到焦痂的存在）。 

臨床症狀包括頭痛、發燒、冷顫、疲倦、困頓、四肢或背部酸痛、皮疹、血小板低下 (thrombocytopenia) 和肝指數輕微上升，約有兩成的患者會出現噁心、嘔吐、腹瀉的腸胃道症狀，部分患者可以觀察到焦痂的位置附近出現淋巴腺腫大的症狀。如經妥善治療，死亡率通常在 5% 以下。

如未能妥善治療，或患者本身為 G6PD 缺乏症等病人，則第二週之後，O. tsutsugamushi 會開始侵襲許多器官，並造成包括多重器官衰竭 (multiple organ dysfunction syndrome, MODS) 等系統性併發症，致死率趨近 3 成。

• CNS - acute diffuse encephalomyelitis, encephalopathy, meningitis, deafness, cranial nerve palsies, eye manifestations
• Cardiovascular - rhythm abnormalities, congestive heart failure, vasculitis
• Renal - acute renal failure
• Respiratory - interstitial pneumonia, acute respiratory distress syndrome (ARDS)
• Gastrointestinal system - liver function abnormalities, pancreatitis, diarrhea

診斷 (Diagnosis)

恙蟲病一如 Q-fever, 鉤端螺旋體 (Leptospirosis)、登革熱 (Dengue fever)、屈公病 (Chikungunya fever) 這類的非典型感染，彼此間的 TOCC (travel-, occupation-, contact-, cluster history) 與臨床表徵相似度高，並不容易區分。

目前大多數醫院對於恙蟲病的檢測，是採抽血送至疾管局等候報告，而疾管局是以 PCR 與血清學檢驗作為鑑定工具。

• 培養 (culture)：長得很慢 (>14天)，一般需要在特殊專業的實業室才具備培養設備
• 血清學鑑定 (serology)：目前主流，送血液檢體到 CDC 跑個 indirect fluorescent antibody (IFA)，驗驗血中的 IgG , IgM。酵素免疫分析法 (enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA) 則是另一種檢驗方式。
• PCR：最精準。

文獻指出，當患者為急性發燒 (acute febrile illness)，合併出現焦痂與血清學檢查呈現 scrub typhus IgM (+) ，再加上已排除其他可能導致發燒之因素時，始可確診恙蟲病 （你看看這條件多嚴苛） [3]。但事實上，由於報告和培養結果都需要一定的作業時間，所以臨床上看到這些叢集症狀高度相似且 TOCC 有跡可循時，大多都會直接先投予藥物治療。

治療 (Treatment)

除退燒藥及其他支持性治療之外，抗生素是治療恙蟲病的標準武器。

Commonly used antimicrobial agents in scrub typhus infection. Adapted from World J Crit Care Med. 2015 Aug 4;4(3):244-50. 

依熱病 (Sanford Guide 2016) 建議，恙蟲病的建議治療如下 [4]：

• 首選治療：doxycycline 100 mg PO BID x 7 d
• 替代治療：
• azithromycin 500 mg PO/IV single dose （孕婦首選）
• 抗藥性菌株：
• doxycycline + rifampin 600-900 mg PO QD
• azithromycin 500 mg PO/IV QD x 3 - 5 d
• 另有其他研究指出，fluoroquinolone 類抗生素 (ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin)，對恙蟲病也具有不錯的治療效果 [5]。

曾有許多報告指出，罹患恙蟲病可能會造成孕婦妊娠異常。但其妊娠異常究竟是肇因於疾病，抑或是因為使用藥物介入所導致的後果，目前仍沒有絕對證據，但可以確定的是，目前一致認為 azithromycin 是孕婦族群罹患恙蟲病的治療首選 [6]。
　　　　　

防疫 (Disease Prevention)

• 外出時，請著淡色系長袖衣褲。
• 欲活動於高危險地區時（雜草堆、野外草叢或廢棄物區），建議可將衣服，或是沒被衣服包覆到的皮膚，可塗抹衛福部核准之含有 DEET (N, N-diethyl-3-methylbenzamide) 之防恙蟎劑。
• 離開草叢等高危險區域後，立即沐浴更衣。
• 除草、滅鼠、防蟎、抗菌。
• 如有懷疑被恙蟎叮咬、出現焦痂且身體發燒與不適，請就醫。

　　　

結語 (Conclusion & Murmur)

每次都想把文章寫的精簡一點，但總在停筆後才發現又是一篇長文 0rz
覺得文字很長的朋友，其實可以直接去看臺灣疾管局的介紹 [7]。
 　　　
　　

誌謝 (Acknowledge)

感謝整合醫療內科－熊大與 Eileen 的指導與協助 m(＿　＿)m。
　　　
　　　　　　

參考文獻 (References)

1. Yang HH, Huang IT, et al. New genotypes of Orientia tsutsugamushi isolated from humans in Eastern Taiwan. PLoS One. 2012;7(10):e46997.
2. Peter JV, Sudarsan TI, et al. Severe scrub typhus infection: Clinical features, diagnostic challenges and management. World J Crit Care Med. 2015 Aug 4;4(3):244-50.
3. Peter JV, Karthik G, et al. Elevated procalcitonin is associated with increased mortality in patients with scrub typhus infection needing intensive care admission. Indian J Crit Care Med. 2013 May;17(3):174-7.
4. DN Gilbert, HF Chambers, et al. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2016. 46th ed. Antimicrobial Therapy, Inc, Sperryville, VA; 2016.
5. Rajapakse S, Rodrigo C, Fernando SD. Drug treatment of scrub typhus. Trop Doct. 2011 Jan;41(1):1-4.
6. Kim YS, Lee HJ, et al. Scrub typhus during pregnancy and its treatment: a case series and review of the literature. Am J Trop Med Hyg. 2006 Nov;75(5):955-9.
7. 衛福部疾病管制局｛專業版｝ > 傳染病介紹 > 第四類法定傳染病 > 恙蟲病

淺談海洋弧菌感染 (Vibrio vulnificus Infection)

前天，夢到病房來了一位手指頭被螃蟹和龍蝦殼戳傷手腕，隨後右手臂快速紅腫熱痛的老爺爺。

老爺爺的病史包括：

• 糖尿病 (type II DM) x 2 years
• 高血壓
• 數十年前曾因肝癌 (hepatic carcinoma) 接受肝臟腫瘤栓塞術 (embolization) 

夢中，老爺爺在別處接受 oxacillin 治療後，依然感覺刺刺的，情況不但沒有改善，反而壞死性筋膜炎 (necrotizing fasciitis) 的病況爬的更快了。

夢中的醫療團隊接手後，決定搶救老爺爺的手，停用 oxacillin，直接拉上 ceftazidime plus tigecycline。

然後...

然後病人沒有死掉~

手臂感染狀況算是暫時穩定不少，之後醫療團隊評估病情穩定後，便降回 ceftriaxone plus doxycycline 治療。

然後... 台三線的鈴聲響起，我就夢醒了...

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在河口、海邊被蝦蟹、貝類、魚鉤、魚刺割到刺到，永遠要記得這隻惡名昭彰又凶殘的鹹水菌 - 海洋弧菌 (Vibrio vulnificus)。

海洋弧菌小知識：

• 屬革蘭氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli, GNB)
• 屬鹹水菌，河口與海水是它舒適的生長環境
• 常導致的感染：腹瀉、傷口感染、菌血症，其中又以傷口感染最常見 － Vibrio vulnificus necrotizing skin and soft tissue infections (VNSSTIs) [1]
• 傷口感染可能會快速惡化為壞死性筋膜炎 (necrotizing fasciitis)

• V. vulnificus 全美因貝殼類導致人類死亡的冠軍 [2]
• 每到夏天我要去海邊，夏天是海水含菌量最高的時候 [3]
• 約有 75% 的 necrotizing fasciitis 的患者，患部表面會有水皰 (bullous)，按壓可能有暴烈音 [4]
• 患部內在壓力很大，常需要外科執行清創手術 (debridement) 協助治療 [5]
• 若未妥善治療，不但可能需要截肢、惡化成敗血症，死亡率也相當高 (37.2%) [1]

• 如患者患有以下共病症，則疾病嚴重度與死亡率將大幅提高 [6]
• 肝病
• 腎病
• 糖尿病
• 地中海貧血
• 淋巴癌

• 首選治療：3rd-generation ceph + Doxycycline/Minocycline
• Ceftriaxone 1-2 gm IV Q12H or 2 gm IV QD
• Ceftazidime 1 gm IV Q8H
• Doxycycline 100 mg PO BID
• Minocycline 100 mg IV BID

• 替代治療：
• Levofloxacin 750 mg IV/PO QD, or
• Ciprofloxacin 750 mg PO BID or 400 mg IV BID, or
• Tigecycline 100 mg IV ST, followed by 50 mg IV Q12H [7]

四年前在研究所與這隻菌初次見面

之後每次去海邊... 我都格外小心~

因為瞭解，所以敬畏。

Reference

1. Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(5):e2627.
2. Clin Infect Dis. 2011 Mar 15;52(6):788-92. 
3. J Antimicrob Chemother. 2012 Feb;67(2):488-93.
4. Epidemiol Infect. 2014 Apr;142(4):878-81.
5. Am J Surg. 2013 Jul;206(1):32-9.
6. Clin Infect Dis. 2008 Apr 1;46(7):970-6.
7. J Microbiol Immunol Infect. 2016 Feb;49(1):138-41.

FDA: Canaglipflozin 可能與腿部截肢風險具有相關性 (FDA Safety Alert: Canagliflozin Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg & Foot Amputations)

2016.07.12 更新

• EMA 宣布，將這則針對 canagliflozin 可能造成截肢風險提高的訊息，擴散至其他 SGLT2 inhibitors 也應該追蹤該相關事件之風險及相關性。
• Source: EMA PRAC: SGLT2 inhibitors and lower limb amputation (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin). Update: 2016.07.08.

幾個小時前，FDA 發表了一則關於 Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors ━ canagliflozin (Invokana) 的 "訊息"：

• FDA 在為期 4.5 年的 CANVAS 的臨床試驗中發現，相較於使用 placebo，使用 canagliflozin 的患者有一定的機率會出現截肢事件 (amputation)。
• 7 case/1000 patients in 100 mg/day of canagliflozin
• 5 case/1000 patients in 300 mg/day of canagliflozin
• 3 case/1000 patients in placebo
• 截肢的部位大多發生於腳趾 (toe)。
• 然而，在另一個 canagliflozin 的接續性試驗 ━ CANVS-R，則似乎沒有觀察到同樣的趨勢。
• 目前 FDA 並不會將「增加截肢風險」納入 SGLT2 inhibitor 的警訊標示，但相關資訊仍在評估中。
• 對於患者：目前使用 SGLT2 inhibitor 仍是利大於弊，請勿隨意停藥。
• 對於臨床人員：對於使用 canagliflozin 的患者，腿部或足部若出現新的疼痛、壓痛 (tenderness)、潰瘍 (sores or ulcers)、或是感染，應立即回診並接受評估。

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ISSUE: FDA is alerting the public about interim safety results from an ongoing clinical trial that found an increase in leg and foot amputations, mostly affecting the toes, in patients treated with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet). FDA has not determined whether canagliflozin increases the risk of leg and foot amputations. FDA is currently investigating this new safety issue and will update the public when we have more information.

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Reference

• [FDA] Canagliflozin (Invokana, Invokamet): Drug Safety Communication - Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg and Foot Amputations.

Ribavirin 用於治療 HCV 患者的建議極量 (The Maximal Dosing of Ribavirin in HCV Therapy)

今天交車交到一半，被門診潔西卡艾巴辣媽問道：「體重 113 kg 的 HCV 患者，ribavirin 吃到 1,600 mg/day 會不會太多啊？」
　　

我們都知道，許多資訊都指出 (明明就是只看 MicroMedex 沒去找 PubMed 嘛~)，ribavirin (RBV) 根據治療的適應症不同、有無搭配 interferon、或是治療不同基因型的 HCV，劑量都不大一樣。然而，RBV 可以使用傳統的 fixed dose (800 mg/day)，也可以使用 weight-based dose (800 - 1,400 mg/day)。

根據 weight-based dose 計算，對於體重 113 kg，HCV genotype 1 & 4，與 Peg-interferon alpha-2a 的患者，RBV 的建議劑量是可以吃到 1,400 mg/day 的 [MicroMedex & DynaMed]。　　

我們都知道（就是懶的找 reference 的意思），BMI 為肥胖的 HCV 患者，使用 interferon 與 ribavirin 的效果可能會降低，如 Fig 2, 3 & 5 [1, 2] (我還是有找 reference 啦)。

也有研究指出，相較於 fixed dose 而言，使用 weight-based dose 作為 RBV 的參照劑量，能提供較好的治療效果，且並不會顯著提高副作用的發生率 [3]（也有研究顯示 weight-based dose  RBV 的確有較好的治療效果，但也有較高的機率發生貧血 (anemia) 副作用 [4]）。

兇殘的 High-dose RBV plus Peginterferon alfa-2a

根據一篇針對了體重 85 kg 以上，本身病毒量較高 (HCV RNA titer ≥ 400,000 IU/mL.)  的患者，進行 induction 或不 induction peginterferon (Peg-IFN) alpha-2a (這句也太饒舌...)，合併 standard dose RBV 或 high dose RBV 的 double-blind randomized trial [5]：

• Group A: Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,200 mg/day for 48 wk
• Group B: Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,400 - 1,600 mg/day for 48 wk
• Group C: Peg-IFN alpha-2a 360 ug/wk + RBV 1,200 mg/day for 12 wk
  　　　　follow by Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,200 mg/day for 36 wk
• Group D: Peg-IFN alpha-2a 360 ug/wk + RBV 1,400 - 1,600 mg/day for 12 wk
  　　　　follow by Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,400 - 1,600 mg/day for 36 wk

研究結果顯示：

1. 各組之間在療效上沒有顯著差異 (Sustained virologic response rates (SVR) in groups A, B, C, & D were 38%, 43%, 44%, & 41%, respectively; no significant differences)
2. 有沒有 Peg-IFN induction，並不會顯著影響療效 (A + B vs C + D: OR, 1.08; 95%CI, 0.83-1.39; P = 0.584)
3. 併用 Standard dose 或是 high dose RBV，並不會顯著影響療效 (A + C vs B + D: OR, 1.00; 95% CI, 0.79-1.28; P = 0.974)。

　　　
--------- 結論 Q & A ------------

Q. 在目前以 weight-based dosing 的建議劑量下，對於體重多重的患者可以使用 Ribavirin 1,400 mg/day 呢？

• 根據研究，目前在體重 105 - 125 kg 的 HCV 患者，RBV weight-based dosing 的建議劑量為 1,400 mg (Jacobson IM, Brown RS Jr, et al. 2007.) [4]。

   　　

Q. 那有沒有更兇殘的 high dose ribavirin 的用法呢 (1,600 mg/day)？

• 有，但就現有資料顯示，high dose ribavirin 的療效並不一定比較卓越 (Reddy KR, Shiffman ML, et al, 2010.) [5]。

小編認為，若是臨床醫師評估患者狀況後，認為該名體重較重的患者，臨床上仍有使用 high dose ribavirin (1,600 mg/day) 的必要時，藥師在向處方醫師確認之後，仍是可以核發給藥的，但還是需要謹慎監測患者的病況與相關副作用。　　　　　　　　

　

Reference

1. PLoS One. 2012;7(5):e37521.
2. Hepatology. 2006 Jun;43(6):1177-86.
3. Hepatology. 2007 Oct;46(4):982-90.
4. Hepatology. 2007 Oct;46(4):971-81.
5. Gastroenterology. 2010 Dec;139(6):1972-83.