Dabigatran 之專一性解毒劑：Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)

一般認為，新型口服抗凝血藥物 (non–vitamin K antagonist oral anticoagulants, or new oral anticoagulants; NOAC) 的出血機率較低，但偶然遇到患者大量出血時，目前建議先給予 prothrombin complex concentrate 或是新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma)。至於服食過量 NOAC 導致中毒，或是需要臨時手術時，血液透析僅能協助移除血中的 dabigatran，其他 Factor Xa inhibitor 則無法被洗出來。而過往被認為缺乏專一性的解毒劑的 NOAC，近年來在藥廠的研發與努力下，似乎逐漸露出曙光，目前皆在 US FDA 評估階段中。
　　　　　　　　

• Idarucizumab for Direct thrombin inhibitor － dabigatran (Pradaxa)
  　　　　　　
• Andexanet alpha for Factor Xa inhibitor － rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxaban (Lixiana)

　　　　
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今天 NEJM 刊載了一篇關於 dabigatran antidote － idarucizumab 的研究：" RE-VERSE AD "，研究指出：對於服用 dabigatran 出現嚴重出血，或需要緊急手術的患者，投予 idarucizumab 5 gm single dose 後：
　　

• 在 10 分鐘內 (神速!!!)，thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率：100%
     　　　
• 在 10 分鐘內，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下，dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率：88 - 98%
  　　　
• 輸注 idarucizumab 24 hr 後，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率：79%
  　　　　
• 患者於手術過程中，大多能正常止血 (hemostasis)。
  　　　　　
• 輸注 idarucizumab 72 hr 內，血栓事件發生率：1%
  (1/90，此患者給予 idarucizumab 後，並未再重新投予 dabigatran)

　
Adapted from N Engl J Med. 2015 Jun 22. DOI: 10.1056/NEJMoa1502000
　　　
　　　
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若日後 US FDA 核准這兩個藥物，台灣會不會有？

很難講，畢竟台灣都沒有多少醫院有備 Digibind (Digoxin Immune Fab) 了~

Fosfomycin injection 用於腎功能不全或血液透析患者之治療劑量 (The parenteral dosage of fosfomycin in patient with renal impairment or under renal-replacement therapy)

這週夢到一個從來沒去思考過的藥物劑量調整案例：

57 y/o 女性，48 kg，有 heart failure, valvular heart disease, T2DM, rheumatoid arthritis 病史，目前腎功能狀況為 end-stage renal disease with intermittent hemodialysis (ESRD-iHD) QW2,4,6 for 20 year，今診斷為敗血性關節炎 (septic arthritis) 與壞死性筋膜炎 (necrotizing fasciitis)。

過敏史： cephalexin, penicillin, salazopyrine

Blood culture: Streptococcus anginosus, suscpetible to ampicillin, vancomycin

目前開立抗生素為：
vancomycin 500 mg IVD W2,4,6 after HD
fosfomycin 8 gm IVD W2,4,6 after HD

並安排外科進行清創手術 (debridement)


疑？ fosfomycin 用在洗腎的患者的建議劑量是多少啊？熱病怎麼沒寫 0rz

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藥理學與藥效學 (Pharmacology & Pharmacodynamics)

Fosfomycin 為殺菌型抗生素 (bactericidal)，主要抑制 uridine diphosphate N- acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) enolpyruvyl transferase (MurA)，進而阻斷細胞壁 peptidoglycan 之合成（這個 enzyme 我從來沒有背起來過...），但單獨使用時亦誘導細菌產生抗藥性，因此限制了 fosfomycin 的用途。　　　　　

  　　　
Fosfomycin 屬廣效型抗生素，抗菌範圍涵蓋 G (+) 與 G(-) 諸多菌叢 [1, 2]：
 　　　
Gram positive: 

• "+"  usually susceptible: S. pnemoniae, Enterococcus faecalis, MSSA, MRSA, CA-MRSA
• "±"  susceptible/resistant: VRE

Gram negative

• "+"  usually susceptible: E. coli, Klebsiella sp., E. coli/Klebsiella sp. ESBL+, Enterobacter sp., Salmonella sp, Serratia marcescens, Proteus vulgaris
• "±"  susceptible/resistant: Pseudomonas aeruginosa
• "0"  usually resistant: Acinetobacter sp.

 　　　　
此外，fosfomycin 在不同菌株上可能呈現不同的抗生素特性 [1]：

• 濃度依賴性 (concentration-dependent)：E. coli, Proteus mirabilis, S. pneumonia
• 時間依賴性 (time-dependent)：Staphylococcus aureus  
• 亦有其他研究指出 fosfomycin 對與某些菌種具有 "後抗生素效應 (post-antibiotic effect, PAE)"，如 E. coli (3.4 hr), Proteus mirabilis (4.7 hr) 與 S. aureus (極其短暫：0.5 - 1.4 hr)。

藥物動力學 (Pharmacokinetics)

Fosfomycin 口服生體可用率不佳 (fasting: 37%; with food: 30%)，不會與任何血漿蛋白結合，並具有不錯的組織穿透力，能分佈至腎臟、膀胱壁、前列腺與精液中，但大抵上，組織中 fosfomycin 的濃度仍是低於尿液濃度 [1]。

　　　　

Fosfomycin 不經由肝臟代謝。Fosfomycin 大多以原形藥排除於尿液中 (orally: renal, 38%; fecal, 18%)，半衰期約為 5.7 hr，腎功能不佳者，排除半衰期可能延長至 50 hr 以上 [1]。

臨床使用 (Clincal Indications)

Fosfomycin 較常用於治療非複雜性泌尿道感染 (urinary tract infection, UTI)，此外，高劑量的 fosfomycin 亦能與其他抗生素合併治療呼吸道感染、肺膿瘍、腹膜炎、敗血症 (sepsis)、骨髓炎 (osteomyelitis, OM)、皮膚軟組織感染 (skin & soft tissue infection, SSTI) 等感染症。

 　　　　

對於腎功能正常之患者，fosfomycin inj 建議日劑量約為 6 - 16 gm；但部分歐洲研究指出 24 gm/day 之日劑量亦能用於治療 life-threatening infections [3]，但歐洲受試者體重較東方人重 (BWt > 70 kg; BMI > 24 kg/m2)，故我國體重較輕之患者不一定能耐受如此大的劑量。另一方面，因 fosfomycin 含大量的鈉 (~ 333.5 mg/gm)，故大量投予 fosfomycin 時，需特別注意鹽份、水份滯留、水腫，尤以心衰竭、高血壓、腎病者更應為慎。

　　　

• UTI or mild-moderate infection：2 gm IVD Q8H
• severe infection / OM / DM foot：4 gm IVD Q6H (total 16 gm/day)
• sepsis / CNS infection / lung infection / severe DM foot：6 - 8 gm IVD Q8H (MAX 24 gm/day)

 　　　　　

Fosfomycin 主要由尿液排除，因此使用 fosfomycin inj 時，建議依照患者腎功能 (Clcr) 進行劑量調整劑量間隔 (interval)。此外，fosfomycin 會大量被血液透析膜濾除 (> 80%)，故建議透析後 (after dialysis, AD) 再給予劑量 [4]。

　　　　　

• 對於 fosfomycin inj 用於 hemodialysis (HD) 患者之建議劑量，目前遍尋 Pubmed, MicroMedex, UpToDate, DynaMed 後，仍未能找出具有足夠證據力的文獻。
  　　　　　　　　　　　　
• 根據藥廠建議：
  
  Clcr > 50　　　　　　　　4 gm IVD Q6H   or  2 - 8 gm IVD Q8H
  Clcr in 10 - 50　　　　 2 - 8 gm IVD Q12H
  Clcr < 10　　　　　　　　2 - 8 gm IVD Q24H
  HD　　　　　   　　　　 　2 gm IVD Q8H AD
  CRRT [5]　　　　　　 　　8 gm IVD Q12H
  　　　　　　　　　　　　　　
• 目前臨床上對於 HD 患者，視感染症嚴重不同，fosfomycin 仍有許多種不同的給藥劑量 (ex: 2 - 4 gm IVD AD,  2 gm IVD Q12H AD,  etc)，迄今尚未有共識。
    　　　  　　　　　　　
• 相較於常人，ESRD 患者遭遇感染症時狀況較不穩定，如投予高劑量 fosfomycin 時，仍應審慎追蹤患者是否出現 fosfomycin 副作用（頭痛、噁心、嘔吐、視覺改變），而長期輸注時，請留意施打處是否出現血栓靜脈炎 (thrombophlebitis)、皮疹等不良反應。
   　　　

References

1. Int J Antimicrob Agents. 2009 Dec;34(6):506-15. 
2. Pharmacotherapy. 2014 Aug;34(8):845-57.
3. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 Feb;29(2):127-42.
4. J Antimicrob Chemother. 2010 May;65(5):995-8.  
5. J Antimicrob Chemother. 2006 Aug;58(2):367-71.