雙磷酸鹽與停經後骨質疏鬆症婦女之乳癌預防 (The Association Between Bisphosphonates & Brest Cancer Prevention of Postmenopausal Women with Osteoporosis)

「人在的時候，常以為來日方長、什麼都有機會，但其實人生是減法，見一面，少一面。」

謝謝佛祖慈悲... 

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　　雙磷酸鹽 (bisphosphonate) 藥物目前廣泛用於治療停經後婦女 (postmenopausal) 的骨質疏鬆症 (osteoporosis)、惡性高血鈣、Paget's disease，近年來更被用於作為多發性骨髓瘤 (multiple myeloma) 的輔助治療，以及減少癌症併發的骨轉移事件 (bone metastasis)。


而這幾年常被探討的話題是－Bisphosphonates 是否能用於預防乳癌發生呢？


之前，曾有幾個觀察性研究 (observational study) 發現當女性服用 bisphosphonate 作為 osteoporosis 治療時，可以降低約 32 ~ 39% 的浸潤性乳癌 (invasive breast cancer) 的患病風險 [1, 2]。

Adapted from J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3582-90.

那麼，在被認為是黃金比例的隨機對照試驗 (randomized controlled trial, RCT) 設計下，bisphosphonate 是否依然有相同的防癌效果呢？

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　　用於治療 osteoporosis 的諸多 bisphosphonate 之中，使用率最高的是 alendronate (Fosamax) 與 zoledronic acid (Aclasta)，前者為一週一次的口服劑型，後者為一年靜脈輸注一次的注射劑型。目前，關於這兩個 bisphosphonate 最大型的 RCT 分別是 Fracture Intervention Trial (FIT) [3-5] 與 Reduced Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly-Pivotal Fracture Trial (HORIZON-PFT) [6]；這兩個 RCT 都是以平行 (parallel-group)、雙盲 (double-blind)、安慰劑對照 (placebo-controlled) 之黃金設計研究。

這兩個團隊將對於「bisphosphonate 用於治療 osteoporosis 之停經後婦女的乳癌發生率比較」的研究結果，於今年八月發表於 JAMA Inter Med 上 [7]。

FIT

• Incidence of breast cancer,  alendronate vs. placebo: 1.8% vs. 1.5%
• HR, 1.24 (95% CI, 0.84 - 1.83; p = 0.28)
• Adjusted HR, 1.17 (95% CI, 0.78 - 1.73; p = 0.45)

HORIZON-PFT

• Incidence of breast cancer,  zoledronic acid vs. placebo: 0.9% vs. 0.8%
• HR, 1.15 (95% CI, 0.0.70 - 1.89; p = 0.59)
• Adjusted HR, 1.15 (95% CI, 0.70 - 1.91; p = 0.58)

總之，不論 FIT 還是 HORIZON-PFT 都顯示：兩個 bisphosphonate 皆無法減低停經後婦女乳癌的發生率。

Observational Study vs. Randomized-Controlled Trial

過往曾經有不少次 RCT 與 observational study 研究結果互斥的狀況。而這次在 bisphosphonate 對於乳癌是否有預防療效的議題中，再一次呈現了這樣的衝突。

對於 FIT 與 HORIZON-PFT 這兩個 RCT 來說，有幾個很值得討論的地方

追蹤的時間

• FIT 是 3.8 年，HORIZON-PFT 則是 2.8 年，似乎是有點短。不過這在 RCT 實在是沒什麼好挑的，只能等下次的追蹤報告。

乳癌的診斷

• 這兩個 RCT 都沒有納入受試者乳房攝影 (mammography) 的資料（這些 case 在收案的時候應該是都沒做），故無法排除：有多少人是在進入實驗前就已經是乳癌前期的患者，也無法看出有哪些是未到腫瘤科就診但本身有乳癌的患者。
• 此外，這兩個 RCT 也並未針對患者的乳癌風險去做細部分析與探討，實為可惜。

針對族群

• 學理上，患有骨質疏鬆症的婦女體內的 estradiol 的濃度會比較低，sex hormone binding globulin (SHBG) 的比例則會偏高，而這兩項生理變化會使得停經後婦女的 ER-positive breast cancer 的罹病風險降低。
• 所以相較於其他婦女，停經後又罹患骨質疏鬆症的婦女，可能本身就是 ER-positive breast cancer 的低風險群。故此 study 沒有辦法外推到其他條件與分布更廣泛的乳癌主流患病族群（是說研究團隊也沒有想將這個結果外推到哪裡去）

事後分析的先天極限

• FIT & HORIZON-PFT 本來就不是為了看這個 outcome 而設計的，所以本研究也只能以這些間接指標去做事後分析 (post-hoc analysis)，因此若是要拿這種 post-hoc analysis 來驗證 observational study，並不是個能說服人的方式。

另一方面，observational study 也有他們的缺陷存在

Bisphosphonate 的使用條件

• 觀察性研究一般條件會比較粗略一點，像 WHI 研究中，過半的患者 (52.1%) 使用 bisphosphonate 的竟然不到一年...（難道你期待吃個半年就有此神效？）

初級預防 (Primary Prevention) 還是復發預防 (Secondary Prevention)？

• 有些觀察性研究中收錄的 case 本身就曾患有乳癌，並同時正在使用如 Anastrozole (Arimidex), letrozole (Femara) or exemestane (Aromasin) 等 aromatase inhibitor。
• 因此他們發現使用 bisphosphonate 可以降低乳癌的發作，其實某種程度上指的是 "復發率"。
• 因有些觀察性研究中，case 有同時併用乳癌的治療或預防再復發的藥物，故無法去排除是 bisphosphonate 單用就有預防之功效？抑或是他們加強了 aromatase inhibitor 的效能？這就不得而知了。

Observational study 的先天限制

• 畢竟是不同的研究設計，你無法要求 observational study 要篩得很 clear... 

Conclusions

• 學理上，bisphosphonate 可以增強骨密度，減低骨折與骨病變事件，或許也有預防乳癌的神效。
• 在許多觀察性研究 (observational study) 中發現，以 bisphosphonate 治療停經後之骨質疏鬆症婦女，可以減低乳癌發生率。
• 在最新的隨機對照試驗 (randomized controlled trial, RCT) － FIT & HORIZON-PFT 顯示：alendronate (Fosamax) 與 zoledronic acid (Aclasta) 並無助於降低停經後之骨質疏鬆症婦女的乳癌風險。
• 這是個瞭解 observational study 與 RCT 差異的好機會。

References

1. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3582-90. 
2. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3577-81.
3. Lancet. 1996 Dec 7;348(9041):1535-41. 
4. Osteoporos Int. 1993;3 Suppl 3:S29-39.  
5. JAMA. 1998 Dec 23-30;280(24):2077-82. 
6. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22.  
7. JAMA Intern Med. 2014 Aug 11. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.3634.

冰桶挑戰的意義－淺談漸凍症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis)

4DX-IMAX 影音介紹

簡介 (Introduction)

　　肌萎縮性脊髓側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS)，是全球最常見的運動神經元疾病 (motor neuron disease, MND)，又稱漸凍症。患者於發病後，其運動神經會開始出現漸進式的退化、解離，進而造成全身肌肉癱軟無力，最終導致呼吸衰竭而死亡的疾病。目前 ALS 缺乏有效的治療方式，因此直到今日，ALS 仍被認為是束手無策的絕症 (incurable disease) 之一。

全球漸凍人日 (Global Day for ALS/MND) 

　　2000 年，在丹麥舉辦的 ALS/MND 病友大會正式制定：每年的 6 月 21 日為「全球漸凍人日」[1]。這一天，也是美國大聯盟 (MLB) 紐約洋基隊明星球員 － Lou Gehrig (1903~1941) 被確診為 ALS 的日子，因此，ALS 也以 Lou Gehrig disease 稱之。

流行病學 (Epidemiology)

美國

• 發生率：每年每 10 萬人之中有 1 - 2 人
• 盛行率：全球每年每 10 萬人之中有 2 - 5 人發病

地域

• 因地域與種族差異可能略有不同
• 芬蘭 (Finland) 為全世界 ALS 發生率最高的國家，幾乎是其他地區的 2 倍，可能是與 C9ORF72 這個遺傳基因有關 [2]
• 關島 (Guåhan) 曾是世界上 ALS 盛行率相當高的地區，但原因不明

性別與年齡 [3]

• 發病率男多於女 (1.5-2 : 1)
• 好發年齡自年輕到 80 幾歲都有可能，風險隨年齡增長而提高，直到 75 - 80 歲為止。
• 自發性 ALS (sporatic ALS) 為所有 ALS 的大宗 (~90%)，平均發病年齡：65 歲
• 家族性 ALS (familial ALS) 僅佔所有患者的一成，其平均發病年齡：46 - 55 歲

徵候與症狀 (Signs & Symptoms)

　　絕大多數的患者 (75-80%) 是由四肢 (limb) 開始出現肌肉抽搐 (cramping) 和無力 (weakness) 的症狀，接著出現靈活度下降、僵硬 (stiffness)，以及肌肉萎縮 (atrophy)。隨著疾病持續惡化，患者會開始逐步喪失移動、說話、吃飯、呼吸等基礎自主能力 [4]。

　　約有 20-25% 的 ALS 患者延髓 (bulbar) 發病，產生言語不清 (dysarthria)、聲音嘶啞 (hoarseness) 或降低講話音量，以及吞嚥困難 (dysphagia)、流口水 (drooling) 等症狀 [4]。

　　此外，部分 ALS 患者也會出現情緒與認知障礙，如：不由自主的笑或哭 (involuntary laughing or crying)、憂鬱 (depression)、認知執行功能障礙 (impaired executive function) 和社交適應不良 (maladaptive social behavior) 等問題。

　　ALS 患者自皮質 (cortex) 到脊髓前角 (anterior horn)，幾乎整條運動神經元都被侵犯，但仍能保留情緒、智能與趕覺神經元功能，因此除非病患同時患有其他神經異常疾病（如糖尿病神經病變 diabetic neuropathy），否則 ALS 患者通常不會有感覺異常的症狀。

　　部分患者可能會出現失智 (dementia) 症狀，但大多出現於家族性 ALS 患者。

病因與病生理學 (Etiology & Pathophysiology)

　　ALS 之病生理機轉至今仍未能完全明瞭，但一般認為，ALS 是多病因型疾病 (multifactorial)：

• Biochemical Changes: phosphorylated cell body filament accumulation, neuron malformation, axonal transport impairment, etc)
• Glutamate Accumulation: excitotoxcicity by calcium-dependent pathway of NMDA
• Superoxide Dismutase (SOD): SOD1 gene mutation in familial ALS
• Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1): imbalance of IGF-1 & IGFBPs 1-6
• Genetic Mutations linked to sporadic ALS: ANG, VEGF, SMN, etc
• Familial ALS: inheritance, or X-linked, lead to juvenile form AMS

　　在眾多致病機轉中，最著名的當屬麩胺酸之興奮毒性 (glutamate-induced excitotoxicity)，因此 glutamate 與其受體 － N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) receptor 一直是學界致力研究的主流路徑。

預後 (Prognosis)

• AMS 患者最終大多會因呼吸肌肉衰竭而死
• 推估存活時間中位數：3 years [5]
• 確診後 5 年存活率：15%
• 確診後 10 年存活率：~5%
• 發病年齡較早、男性、起始發病位置為四肢者，可能有較長的存活預後
• 額顳部執行功能障礙 (frontotemporal executive dysfunction) 可能在 ALS 發病前或發病後出現，但大多數自發性 ALS 並不會有明顯的失智與認知障礙問題。
• 約有 15% 的 ALS 患者符合額顳葉癡呆 (frontotemporal dementia, FTD)，而這些患者通常存活預後較差 [6, 7]

治療 (Therapy)

藥物治療 (Pharmacotherapy)

Anit-Glutamate Agent － Riluzole (Rilutek) [8, 9, 10]

• 只能延緩 ALS 的進程，對病人生活品質與功能恢復並無顯著幫助
• 在四個 class I trials 指出，可以延長 2 - 3 個月的存活期 [11]
• 在其他 class II-III trials 指出，可以延長 6 - 21 個月的存活期
• 抑制 glutamate 在突觸前神經 (pre-synaptically) 之釋放，並調控 sodium channel
• 對延髓發病者的效果較佳
• 副作用：噁心 (nausea)、麻木 (asthenia)、痙攣 (spasticity) 與 AST 輕度提高 (mild transaminase elevations)
• 建議劑量：200 mg PO QD
• 為目前唯一核准且為 AMS 之最佳治療方式 (Recommendation: Lv A; Evidence: Class I)

　　其他藥物如 lithium carbonate,  IGF-1 (Myotrophin), vitamin E (alpha-tocopherol), creatine 等藥，目前都缺乏臨床效益。而其他實驗治療方式 (dexpramipexole, target therapy, immunosuppressive regimen, neruotrophic factors, gene therapy) 陸續緩步進行中。

非藥物治療 (Non-Pharmacotherapy)

　　因 ALS 患者在吞嚥動作上可能會遭遇困難，因此，病人若能接受經皮內視鏡胃造口術(percutaneous endoscopic gastrostomy, PEG) 導管介入以維持營養與進食，將有助於維持其體重與延長存活時間 (Recommendation: Lv B; Evidence: Class II) [12]。目前對於 PEG 放置的時間仍未有明確建議，但若病人肺活量 (forced vital capacity, FVC) 衰退至低於 50% 時，則放置 PEG 的併發症，如喉嚨痙攣 (laryngeal spasm)、局部感染 (localized infection)、胃出血 (gastric hemorrhage)、呼吸終止等風險則會逐漸提高，因此當病患 FVC 還在 50% 以上時，是較佳的 PEG 置放時機。

　　由於 ALS 患者的呼吸肌肉會逐漸失能，因此供氧對於 ALS 患者是格外重要的議題。研究指出，當病人出現端坐呼吸 (orthopnea) 且最大吸氣壓（maximal inspiratory pressure, Pimax or MIP) < -60 cm，或出現明顯的高碳酸血症 (hypercapnia) 時，藉由非侵襲性呼吸器 (non-invasive ventilation, NIV) 的介入，可以延長患者之存活中位數，並能減緩 FVC 下降的進程 (Recommendation: Lv B; Evidence: Class I) [13]。

　　對於呼吸能力衰退到末期的 ALS 患者，無論是 NIV 或是氣切式呼吸器 (tracheostomy invasive ventilation, TIV) 的介入，都是對病人有益處的。

支持性療法 (Supportive Care) [5]《皆未有實證建議》

肢體僵硬 (Spasticity)

• Baclofen: 10 mg qd to tid, max: 80 mg/day
• Tizanidine: 1 - 8 mg tid

肌肉束顫與肌肉抽搐 (Fasciculations and Muscle Cramps)

• Magnesium: 5 mmol up to tid
• Vitamin E: 400 IU bid
• Quinine sulfate: 200 mg bid
• Antiepileptic drugs: carbamazepine, phenytoin, etc

流口水 (Sialorrhea)

• Botulinum toxin type B
• Amitriptyline: 25 - 50 mg hs
• Trihexyphenidyl: 0.5 - 2 mg as needed as tolerated
• Atropine or benaropine: 0.25 - 0.75 mg or 1 - 2 mg
• Transdermal hyoscine or scopolamine patches

病理性大笑或哭泣 (Pathological Laughing or Crying)

• Amitriptyline: 10-150 mg
• Fluvoxamine: 100-200 mg
• Lithium carbonate: 400-800 mg
• Levodopa: 500-600 mg

憂鬱 (Depression)

• 約有 10% 的 ALS 患者會出現憂鬱症狀，應予以治療
• 治療以 SSRI 為主，如 citalopram 10 - 40 mg/day

結語 (Conclusion)

　　ALS 至今仍是醫界束手無策的絕症，患者在發病後需面對生理失能、心理調適與社會衝擊三方面的影響。

　　心理方面，與其他慢性病相較，ALS 的病程發展地相當快速，而許多患者在發病前可能是畫家、音樂家等職場佼佼者，在發病後無法繼續維持工作成就和參與，使得患者更難以接受逐步失能的事實，從而出現憂鬱、焦慮等精神與心理症狀。社會方面，雖然 ALS 好發於 50 歲以上的族群，但社會上對患者的異樣眼光依然存在。著名的近代物理學家－霍金 (Stephen Hawking) 即是 ALS 患者，他發病後致力向世人宣導「可怕的不是疾病本身，而是因為『不瞭解』所帶來的社會歧視」的真理，為的便是要推倒由有色眼光築起的高牆，讓患者不必再面對社會接觸障礙這難以承受的痛。

　　對 ALS 患者來說，等待治癒之路有如漫漫長夜、暗暗無光，雖然我們潑了一身冰水並無法真正的感同身受，但挑戰活動本身的意義，便是希望我們可以在這個話題的引領下，花點時間去瞭解、去傾聽這個病症，或許，我們就能夠分攤一些患者心理上的煎熬。然而，在瞭解的過程中，我們也應該去反思，讓自己在往後面對身障者時，能給與充份的尊重與溫暖，便能消弭社會障礙於無形，我想這就是 ALS ice bucket challenge 想帶給我們的意義。

　　

行善，是很自然而然的事情。

對於需要幫助的弱勢，請花一點時間去瞭解、去傾聽，

並給與你能提供的溫暖與幫助。

我們每一個人都可以是那最平凡的超級英雄。

讓我們一起努力讓世界變得更美好吧！

References

1. Global Day - International Alliance of ALS/MND Associations
2. Neurobiol Aging. 2012 Aug;33(8):1851.e1-5.
3. Armon C. Epidemiology of ALS/MND. In: Shaw P and Strong M, eds. Motor Neuron Disorders. Elsevier Sciences: 2003:167-206.
4. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):296-304.  
5. Lancet. 2007 Jun 16;369(9578):2031-41.
6. Neurology. 2011 Apr 5;76(14):1263-9.  
7. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Jan;83(1):102-8.  
8. N Engl J Med. 2001 May 31;344(22):1688-700. 
9. Guidance on the Use of Riluzole (Rilutek) for the Treatment of Motor Neurone Disease. NICE Guidance NICE Technology Appraisals 20. Published date: Jan 2001.
10. Neurology. 2009 Oct 13;73(15):1218-26.  
11. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD001447.
12. J Neurol. 1995 Oct;242(10):695-8.
13. Lancet Neurol. 2006 Feb;5(2):140-7. 

第五屆 Medscape 全球最佳疫苗獎 (The 5th Installment of the Medscape Awards in Infectious Diseases: The Most Important Vaccine, 1980 - 2014)

一個棒棒糖英雄的溫暖故事...

所謂英雄，就是任何真心想要讓世界變得更好的人。
A hero is any person who really intents on making a better place for all people.

－特攻聯盟 2 (Kick-Ass 2), 2013

每個人，都可以是英雄!!!

讓我們一起讓這個世界變得更美麗吧!!!

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第五屆 Medscape 全球最佳疫苗獎 (1980 - 2014)，入圍的有：

Pneumococcal Vaccine

Streptococcus pneumoniae (Pneumococcal) 為革藍氏陽性 (Gram-positive)，鏈球菌屬。常造成肺炎 (pneumonia)、腦膜炎 (meningitis) 與菌血症 (bacteremia) 等感染。

19 世紀初，那是個 penicllin 與疫苗尚未問世的時代，至少有 80% 的社區型肺炎患者 (community-acquired pneumonia, CAP) 是肇因於 S. pneumoniae 感染。由於其高致病率與高死亡率，現代醫學之父 － Sir William Osler 甚至將 S. pneumoniae 形容為 "Captain of the men of death"，足見其可怕之處 [1]。

S. pneumoniae 有許多血清型 (serotype)，其中以 19A 與 6C 對人類威脅最大。而目前 23 價多醣體疫苗 (23-valent polysaccharide vaccine; Pneumovax 23) 與 13 價蛋白接合疫苗 (13-valent protein-conjugated vaccine; Prevnar 13) 這兩種疫苗，都能涵蓋這些血清型；雖然這兩種疫苗分別針對的客群略有差異，但都可望能減低 S. pneumoniae 對健康的威脅 [2]。

Human Papillomavirus Vaccine

人類乳突病毒 (HPV) 屬 dsDNA virus，是世界上盛行率相當高的性傳染病 (sexually transmitted disease, STD) ，也是子宮頸癌 (cervical cancer) 的風險因子之一 [3]。目前約有 170 型的 HPV 被獨立分離歸類，並依照造成子宮頸癌前病變 (cervical intraepithelial neoplasm, CIN) 的機率，可約略區分為高風險型與低風險型。而高風險型之中，超過 70% 的子宮頸癌都是因為第 16 與 18 型 HPV 所造成的，足見其凶殘 [4]。

一般認為 HPV 的致癌機轉，是因為 HPV 16, 18 的 E6/E7 oncogene 造成細胞進潤增生與誘發癌化，此外 E6 與 E7 也會分別抑制人類的 p53 與 pRb 抑癌基因，造成細胞失去自我調控的能力 [5]。除了子宮頸癌之外，HPV 也陸續被發現與頭頸癌、口腔癌、食道癌、肺腺癌有關 [6]。

目前市面上有對抗 HPV 16, 18 的二價疫苗 － Cervarix (GSK)，以及增加對抗 HPV 16, 11 型以預防生殖器疣 (genital warts) 的四價疫苗 － Gardasil (Merck)。由於 HPV 的傳染通常發生於第一次性交時，故疫苗建議在 10 - 14 歲時施打三劑，以確保疫苗保護力。

目前美國預防接種諮詢委員會建議在 2006 年建議女性施打 HPV 疫苗，並在 2009 年加入男性作為建議接種對象 [7]。

兩個藥廠都宣稱疫苗保護力可長達五年以上，但實際上這些 titer 是否能完全外推為臨床效益，目前學界對此議題仍有許多爭論... 

Haemophilus influenzae Type b Vaccine

H. influenzae 是流感嗜血桿菌，為革藍氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli)，依其夾膜 (polyribitol phosphate, PRP) 構造可分為 a, b, c, d, e & f ，共六種血清型。其中具有夾膜 (biofilm) 的 H. influenzae type b (Hib) 毒性最猛，約有 95% 的 H. influenzae 感染是由 Hib 造成 [8]。

Hib 常造成許多感染症，如菌血症、肺炎、會厭炎 (epiglottitis) 與腦膜炎，因此在疫苗還沒開發之前，Hib 每年在美國造成近 20,000 例的侵入性感染，當時，Hib 可說是全世界孩童最頭痛的壞蛋之一 [8]。

在台灣，Hib 造成的感染並沒有歐美來的多（約為 10% 左右），但即便感染個案較少，卻可能在感染後造成聽力障礙或耳聾 (deafness) 等嚴重神經後遺症，因此站在公衛的角度，Hib 疫苗仍有其價值。

目前台灣較常見的 Hib vaccine 為 Pediacel 五合一疫苗 ( DTaP-Hib-IPV)，為自費施打品項：

• 白喉類毒素 (diphtheria)
• 破傷風類毒素 (tetanus toxoid)
• 百日咳 (pertussis)
• 小兒麻痺 (inactivated polio)
• 純化多醣蛋白接合 Hib 

Hepatitis B Vaccine

Hepatitis B virus (HBV) 屬 dsDNA virus，主要感染途徑為血液 (blood: IV drug abuser, transfusion)、性交 (sexual) 與生產過程 (perinatal)。此外，由於 HBV 只要微量病毒就能造成感染，因此在醫療人員所發生的針扎意外之中，HBV 更是必須嚴肅致敬的對手。

據統計，全世界有 20 億人口感染 HBV，2.4 億人為慢性 B 肝帶原者，每年約有 60 萬人死於 HBV 相關肝病，如猛暴性肝炎 (fulminant hepatitis)、末期肝病 (end-stage liver disease) 與肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) [9]。在台灣與中國等東亞地區，HBV 盛行率與複雜度，以及 HCC 之比率可以說是全世界最恐怖的地方...

HBV 從未在人工基質 (artificial media) 成功培養過... 所以要研發疫苗變得更加棘手。經過一再改革，終於在 1990 年代推出第三代較為成功的疫苗。

台灣對新生兒與高風險患者的 HBV 疫苗接種計畫已施行 20 餘年，成效卓越，足為世界之表率 [10] !!!

台灣常用品項為 安在時 Engerix-B (GSK)
（第一次聽到我還以為是南韓人的名字...）

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第五屆 Medscape 全球最佳疫苗獎 (1980 - 2014)

得獎的是...... Hepatitis B Vaccine !!!!


獲獎原因為以下幾點：

• HBV vaccine 是唯一一支「該病源體過往從未在體外基質培養成功」的疫苗!!! 光難度就足以先加 50 分了 （50-points to Gryffindor!!!）
• 這是第一支針對性交傳染病 (STD) 的疫苗（HPV vac: 我太晚出生了...）
• 它能大大的降低死亡率，如猛暴性肝炎 (fulminant hepatitis)、末期肝病 (end-stage liver disease) 與肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC)
• 它是第一支能預防癌症發生的疫苗（肝細胞癌） (HPV vac: 又被搶先了...)

恭喜 HBV vaccine!!!

References

1. Heffron R. Pneumonia. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1939:305.
2. J Infect Dis. 2013 Dec 1;208(11):1813-20.
3. Gynecol Obstet Fertil. 2010 Mar;38(3):199-204. 
4. N Engl J Med. 2009 Jul 16;361(3):271-8. 
5. Int J Oncol. 2013 Dec;43(6):1754-62. 
6. Clin Exp Vaccine Res. 2014 Jul;3(2):168-75. 
7. Advisory Committee on Immunization Practices. Advisory Committee on Immunization Practices recommended immunization schedule for adults aged 19 years or older: United States, 2014.
8. MMWR Recomm Rep. 2014;63:1-14. 
9. Lancet Infect Dis. 2002 Jul;2(7):395-403.
10. Epidemiol Rev. 2006;28:126-35. Epub 2006 Jun 16. 

Erlotinib 讓你的睫毛變長了 (Erlotinib-Associated Trichomegaly)

今年的台灣，很不平靜，五月捷運喋血，七月澎湖空難，8/1 高雄氣爆... 歷史可以被原諒，但不能被遺忘，希望我們都能在傷痛中重新尋找奮起的力量，並尊重專業與恪守職業道德以避免悲劇重演。

8/3，我們家三姊弟一起在全家超商捐出了自己的一日所得，幫助這些不幸蒙難的朋友們儘速重建家園。而身邊的家人、朋友，也要好好關心珍惜彼此唷!!!

願生者堅強，傷者平安，亡者安息，天佑高雄，天佑台灣。

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還記得之前在學生時代，第一次讀到 latanoprost (Xalatan), travoprost (Travatan), unoprostone (Rescula), bimatoprost (Lumigan) 這些 Prostaglandin F2α analogue 這類藥物時 ，發現它可能會造成睫毛增生 (trichomegaly) 與角膜變色的副作用，就覺得：「哇！這種副作用也太酷了！」

不過... 這類藥物在臨床的效果並不一定有效就是了 [1]，但是目前 FDA 仍有核准 bimatoprost (Lumigan) 用於睫毛增長之適應症。

Bimatoprost (Lumigan) Indications. Mdx App.

除了廣為人知的 PGF-2α analogue 之外，用於非小細胞肺癌的 erlotinib (Tarceva) 在 2007 年起，也有陸續有報告指出 erlotinib 可能會造成睫毛增長 [2]。

上個月，JAMA 又分享了一個 Erlotinib-associated trichomegaly 的案例報告 [3]：

" 這是個 60 多歲的女性，服用 erlotinib 兩年半之後，開始出現睫毛增長的狀況，而且增長的問題還需要定期修剪來處理。 "

Front (A) and lateral (B) external photographs of a woman in her early 60s who had undergone treatment with erlotinib for more than 2 and a half years. She developed bilateral trichomegaly, which required constant trimming [3].

嗯... 這個藥這麼貴 ($ 1,251 NTD)，睫毛增長副作用的發生率也很低，我想應該是不會有人想把它拿來長睫毛才是~

延伸閱讀

• 關於藥物與睫毛增生相關的 review 可以看這篇 [4]
• 之前我們有 review 過 EGFR inhibitors 造成的皮膚樣症狀：EGFR-TKI 標靶藥物引起的皮膚副作用 (EGFR-TKI Induced-Dermatologic Events)

References

1. J Am Acad Dermatol. 2009 Apr;60(4):705-6.
2. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2007 Jan-Feb;23(1):65-6.
3. JAMA Ophthalmol. 2014 Jul 31. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.545. [Epub ahead of print] 
4. Int J Dermatol. 2012 Jun;51(6):631-46; quiz 643-4, 646.