2014年5月7日 星期三

抗憂鬱藥物與自殺行為 (Antidepressants & Suicidal Behavior)

面對挫折，仍然要努力地抱持希望與熱情，期待雨過天晴的彩虹
What doesn't kill you makes you stronger


　　自從在 selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) 崛起以後，傳統的 tricyclic antidepressants (TCAs) 便逐步的被取代。而今，SSRI 與 serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) 以是治療憂鬱症的主流藥物，而包括 bupropion (Wellbutrin), trazodone (Mesyrel) 等新型 atypical antidepressant，也在治療方面提供不一樣的選擇。

* SSRI: citalopram (Cipram), fluoxetine (Prozac), fluvoxamine (Luvox), paroxetine (Seroxat) , sertraline (Zoloft)


SSRIs vs. Suicidal Ideation

　　早在 1990 年代初期，SSRIs 就被懷疑其與自殺之間，並不單純 [1]。根據 meta-analysis 的研究結果顯示，相較於 placebo，SSRI 可能造成近兩倍的自殺意圖 (suicidal ideation) 風險 (OR, 1.95; 95% CI, 1.28-2.98) [2]。

　　SSRI 與自殺的糾葛，似乎也與病患年齡有關。US FDA 在 2006 年公布 meta-analysis 指出 [3]：
  • Suicidal behavior or ideation and for suicidal behavior only
    • Age < 25 y/o: OR, 1.62 (95% CI, 0.97 - 2.71) & 2.30 (1.04 - 5.09)
    • Age 25 - 64 y/o: 0.79 (0.64 - 0.98) & 0.87 (0.58 to 1.29)
    • Age > 65 y/o: 0.37 (0.18 - 0.76) & 0.06 (0.01 - 0.58)
貌似越老越不會自盡耶~!   (擴張解釋ing)

Dose & Age vs. SSRIs & Deliberate Self-Harm (DSH)


　　為瞭解劑量、使用期間、病人年齡對於 SSRIs 與自殺的相關性，哈哈哈哈佛 (Harvard School) 決定做個研究來看看... [4]

　　值得注意的是，他們以較的「蓄意自殘 (deliberate self-harm, DSE)」作為評估 suicidal ideation/behavior 的指標。

 Study Design
  • Cohort study
  • Age: 10 - 64 y/o (divided into 2 group: 10 - 24 y/o & 25 - 64 y/o)
  • Diagnosis: depression
  • Medicine: Initiated SSRIs (citalopram, sertraline, fluoxetine) w/o other antidepressants
  • Dose Category: 
    • Modal dose: citalopram 20 mg/d, sertraline 50 mg/d, fluoxetine 20 mg/d
    • High dose: more than modal dose
  • Follow-up duration: primary: 60-day period; crude rates period: 1-year
  • End-point: first deliberate self-harm (DSE) episode (ICD-9: 950 - 958):
    • 950 Injury to optic nerve & pathways
    • 951 Injury to other cranial nerve(s)
    • 952 Spinal cord injury w/o evidence of spinal bone injury
    • 953 Injury to nerve roots & spinal plexus
    • 954 Injury to other nerve(s) of trunk excluding shoulder & pelvic girdles
    • 955 Injury to peripheral nerve(s) of shoulder girdle & upper limb
    • 956 Injury to peripheral nerve(s) of pelvic girdle & lower limb
    • 957 Injury to other & unspecified nerves
    • 958 Certain early complications of Physical trauma
  • 3 time periods of crude rates of DSH : day 1-30, days 31-90, & days 91-360
所有病人在開始投藥前，都接受了至少 12 個月的病歷回顧，以了解其併用藥物（皆不含 antidepressants）與其他 baseline 資料。

Major Results

Although the hazards were proportional throughout the 1-year follow-up period,
most of the events occurred in the first 3 months after initiation.
  • 約有近半數的患者直接以 high dose SSRI 作為起始治療 (45%)
  • 絕大多數的 DSE 發生於投藥後三個月內
  • DSH Rate (per 1000 person-years)
    • Age 10 - 24 y/o
      • Modal dose: 14.7 (95% CI, 11.5 - 18.5)
      • High dose: 31.5 (24.9 - 39.3)
    • Age 25 - 64 y/o
      • Modal dose: 2.8 (2.1 - 3.6)
      • High dose: 3.2 (2.3 - 4.5)
  • 在 10 - 24 y/o 組，high dose 組發生 DSE 比率顯著高於 modal dose 組 (HR, 2.2; 95% CI, 1.6 - 3.0)
  • 在 10 - 24 y/o 組，每 1000 人於治療期間起算 90 天內發生 DSE 的風險方面，high dose 組為 modal dose 組的 7 倍  (HR, 7.3; 95% CI, 3.6 - 11.1)
  • 在 25 - 64 y/o 組，無論是 dose, treatment duration 的比較，都與發生 DSE 比率沒有顯著差異


Discussions

  • SSRI 與 suicidal behavior 的關係目前仍未被明瞭，可能源於很多原因，包括 suicidogenic adverse effects (akathisia, insomnia, panic attacks)(靜坐不能的時候不小心摔個鼻青臉腫), episode-shifting effect (from depressive to manic), and paradoxical worsening of depression
  • SSRI 劑量與發生 DSE 風險之探討
    • 使用 high dose 者，其 drug discontinuation syndrome 的頻率較高，後果通常也較嚴重 [5]
  • 病患年齡與發生 DSE 風險之探討
    • 曾有研究指出，相較於年長病患而言，年輕的病患若要改善憂鬱症狀，會傾向使用較高劑量的 fluoxetine [6]；就連安慰劑而言，年輕患者也需要較高的劑量... 特別是孩童 (驚) [7]
    • 目前無法解釋為何年紀越長的病患之 DSE 風險，貌似越不受 SSRI 劑量與暴露時間的影響
  • SSRI 不是需要 titrate 的嗎？為何研究中有近 45% 的患者是直接以 high dose 作為 initial therapy 呢？
    • 可能是這些病患的症狀表現，被醫師推論是 DSE 的高風險族群，故開立 high dose 治療之 (eg, history of treatment nonresponse or positive response only at a higher than modal dose)
  • 曾有研究指出，貿然的 discontinuation, titrate and/or taper dose，都可能會造成自殺意圖增加 [8]

Conclusions

  • 對於 10 - 24 y/o 的病患而言，投予 high dose SSRI 發生 DSE 的風險，是使用 modal dose 的 2 倍以上 (HR, 2.2; 95% CI, 1.6 - 3.0)
  • 孩童或年輕的憂鬱症患者，發生 DSE 的風險較年長之憂鬱症患者高
  • 絕大多數的 DSE 好發於開始投與 SSRIs 之後的前 90 天
  • 孰利孰弊 － 抗憂鬱藥物的劑量不一定與臨床治療效果有關（antidepressants dose is generally unrelated to therapeutic efficacy）


References

  1. N Engl J Med. 1991 Feb 7;324(6):420. 
  2. Arch Gen Psychiatry. 2006 Mar;63(3):332-9. 
  3. BMJ. 2009 Aug 11;339:b2880. 
  4. JAMA Intern Med. 2014 Apr 28. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1053.
  5. Am J Psychiatry. 2005 Sep;162(9):1756-7. 
  6. Arch Gen Psychiatry. 2012 Jun;69(6):572-9. 
  7. Am J Psychiatry. 2009 Jan;166(1):42-9. 
  8. J Clin Psychiatry. 2009 Aug;70(8):1069-77. 
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