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| Amiodarone vs. Pulmonary Toxicity |
《 Introduction 》
在所有因 amiodarone 相關不良反應而導致死亡的案例中，以 amiodarone
引起之肺毒性 (amiodarone pulmonary toxicity, APT) 為最大宗。APT
的發生率約為 2 - 7%，其風險因子包括累積劑量較高者（日劑量 ≧ 400 mg/day；療程超過 2 個月），年長者，曾接受胸腔外科手術者，與肺部血管造影者[23]。曾患有肺部疾病者雖與 APT 的發生風險無顯著相關，但此類病人發生 APT 的預後普遍較差。而就發作時間來說，APT 一般好發於服藥後數個月到數年不等[24]。
《 Pathogenesis of APT 》
在病理學方面，APT 的詳細致病機轉目前仍屬未知，但一般認為是肇因於「直接細胞毒性 (direct cytotoxicity) 」和「間接免疫過敏反應 (indirect immunologic hypersensitivity)」這兩大假說所致[24]。
【Direct Cytotoxicity】
- Amiodarone 半衰期逾百日之久，組織分佈率即廣，造成 amiodarone 及其主要代謝物 – DEA 大量蓄積於肺臟[25]。
- 這些蓄積物會在細胞內產生藥物磷脂複合體 (drug-phospholipid complex)，干擾細胞正常代謝途徑與磷脂雙層的作用，而造成細胞凋亡 (apoptosis) 與壞死 (necrosis)[26]。
- Amiodarone 會產生活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 之自由基，造成組織損傷與發炎，而持續的慢性發炎最終可能導致組織纖維化[24]。
【Indirect Immunologic hypersensitivity】[27]
- 在許多 AIPI 病患的肺部 X 光攝影 (chest X-ray, CxR) 可以發現有淋巴球浸潤 (lymphocytic infiltration) 的現象。
- 與過敏反應相關的 CD8 T-cell 會大幅增加。
- 肺臟螢光免疫染色呈現 IgG – positive。
《 Clinical Manifestations of
APT 》
APT 最常見的臨床表徵是乾咳 (nonproductive cough, 50 –
75%) 與發燒 (33 – 50%)，此外，呼吸短促、胸痛、體重減輕與疲憊也可能伴隨發生。在實驗室檢查方面，除了可以觀察到白血球增加 (leukocytosis) 的情形外，通常血液生化的分析結果並不具有特異性（ESR, serum KL-6, lactic
dehydrogenase (LDH), mucin- like glycoprotein, etc）[24]。在理學檢查方面，症狀輕微的患者通常不會有太明顯的病徵，而較嚴重的患者在聽診檢查則可能出現擴散性的螺音、喘鳴聲，伴隨支氣管痙攣、低血氧與呼吸窘迫的情形。影像學檢查可在 CxR 與電腦斷層 (CT) 發現瀰漫性或局部浸潤，侵襲範圍通常涵蓋雙側（Fig. 1）。APT 病患在肺功能檢測可發現肺臟體積減少的情況，而一氧化碳肺瀰散量 (diffusing capacity of
the lung for carbon monoxide, DLco) 下降，則是 APT 患者典型，但不具特異性的臨床指標[27]。
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| Fig 1.
Posterior-anterior CxR of a 79-year-old woman with
APT. Bilateral patchy airspace and interstitial infiltrates are seen. |
APT 較常見的表現形態包括：慢性間質性肺炎 (chronic interstitial pneumonitis)，器質性肺炎 (organizing pneumonia)，急性呼吸窘迫症 (acute respiratory
distress syndrome, ARDS)，瀰漫性肺泡出血 (diffuse alveolar hemorrhage)，肺部硬結節腫塊 (solitary pulmonary mass) 與肺纖維化。
《 Diagnosis of APT 》
APT 至今尚未有一致的診斷標準，但曾有研究建議，當使用 amiodarone 的病人符合下列條件達三種以上時，則可確立為 APT 病患[24]：
- 開始出現肺部徵候與症狀，或惡化之
- 肺部影像學檢查出現新的異常狀況
- 肺總容積 (total lung capacity, TLC) 下降 15% 以上，或 DLco 下降 20% 以上
- 肺部細胞發生磷脂質分解 (phospholipidosis)
- 肺沖提液中出現顯著的 CD8+ lymphocytosis
- 肺部切片發現瀰漫性肺泡損傷，器質性肺炎，間質性肺炎或組織纖維化
- 停用 amiodarone 後，肺功能與症狀逐漸改善
《 Treatment of APT 》
病患一旦確診為 APT，應立即知會心臟科醫師並停用 amiodarone，改以其他替代治療以控制病患心臟節律。
雖然沒有太多實證支持，但目前 systemic corticosteroids 仍是 APT 的經驗性治療首選；一般以 prednisone 40 – 60
mg/day 作為起始治療劑量，並於 4 – 12 個月後慢慢降低劑量。由於 amiodarone 的藥動特性，因此在停用 amiodarone 後一年內 APT 仍有復發的可能。故當病患在調降類固醇劑量時復發，或是本身 body mass index (BMI) 較高者，應更緩慢的調降其類固醇的治療劑量。一旦患者發生 APT，即便康復後也不建議繼續服用 amiodarone，以免造成 APT 復發或惡化肺纖維化進程[28]。
APT 病患在停用 amiodarone 藥後，通常有不錯的預後，但某些併發 ARDS 或肺纖維化的重症病患若未及時接受治療，死亡率則高達五成[27]。
《 Monitoring 》
接受 amiodarone 者，應於開始治療前進行 CxR 與肺功能檢測，並於接受治療後 3 – 6 個月複診檢查，爾後每年回診追蹤一次；當懷疑病患出現肺功能異常時，應儘快執行相關檢查以排除 APT 之可能[29, 30]。
《 Conclusion 》
Amiodarone 具有治療歷史悠久，作用廣泛，價格便宜等優點，雖然在使用上常會伴隨著許多副作用，但若能早期發現並謹慎追蹤，在心律不整的治療上，amiodarone 仍是安全又有效的首選藥物。身為藥師，若能對這些副作用的資訊有多所瞭解（Tab. 1）[31]，相信在調劑處方或面對病人諮詢時，應能為病人用藥作更全面的把關。
《 References 》
