淺談 linezolid (Zyvox)

感謝加護病房查房日誌學長的點檯 (咦)，讓我有機會完成這篇小筆記與大家分享

關於 Linezolid (Zyvox) 的資訊，學長描述的相當詳盡，以下謹補充一點資訊：

【抗菌範圍】
Linezolid 是革蘭氏陽性球菌 (Gram positive coccus; GPC) 專武，對於 MSSA, MRSA, Enterococcus spices 殺菌速度同樣威猛且快速，另一方面，對於 Streptococcus pneumoniae (PSSP, PISP, PRSP) 都有非常好的效果。

另一方面，對於拿 linezolid monotherapy 來治療 MDR TB，南韓在這方面可以說是有相當虔誠的信仰。


【穿透能力 / 治療效果】
Linezolid 在肺泡組織、皮膚軟組織、骨骼等部位的穿透能力極佳，在關節腔的穿透力也不錯，因此對皮膚軟組織感染、肺炎、骨髓炎有很好的治療效果。特別是在肺炎，自從 2016 年健保放寬 linezolid 在肺炎的適應症，使其在某些狀況可以作為 MRSA pneumonia 的第一線治療，確實嘉惠了不少病人。

Linezolid 於下列適應症雖然是 off-label use，但仍有 guideline 推薦使用，如導管相關之MRSA/VRE 菌血症 (bacteremia)(IDSA, 2009)、心內膜炎 (infective endocarditis)(AHA guideline)。

Linezolid 在 CNS 的濃度不高 (CSF/blood penetration ratio: 60-70%)，但它在 CNS 的半衰期也比較長一些 (19.1 h vs. 6.5 h)[1]，再加上過去有許多在 S. aureus 或 Enterococcus 中樞感染治療成功的案例，因此 IDSA 2017 healthcare-associated ventriculitis & meningitis guideline 將 linezolid 擺在當 beta-lactam 或 vancomycin 無法使用或治療失敗時之替代用藥 [2]。

Linezolid 被認為是 time dependent 的制菌性抗生素，但亦有專家認為它與 glycopeptide 都算是 AUC/MIC 越高抗菌能力越強的 type III antibacterial model。此外，linezolid 的血中濃度相當多樣化，無論是 peak or trough level，目前都被認為與治療效果沒有直接關係 [3]。


【副作用 / 劑量】
學長講得很清楚了，這邊不多贅言，附上一張之前做的小表格供參。



【交互作用】
Linezolid 具有 MAO inhibition 的特性，會大幅度的抑制腦內 monoamine 的代謝 (epinephrine, serotonin, dopamine)，因此若與 tryptophan 及部分藥物併用，可能會增加 serotonin syndrome 或hypertensive crisis，過往有許多致死案例，不可不慎！

一般建議，若 linezolid 與這些具有交互作用的藥物併用，需要錯開前、後14天。

以下為常見與 linezolid 為絕對禁忌交互作用等級的藥物：

• Antidepressants: SSRI, SNRI, SARI (trazodone), NDRI (bupropion), TCA, TeCA 
• 5-HT1 receptor agonist (-triptans), buspirone, cyproheptadine 
• Narcotics: meperidine (Demerol), codeine, tramadol, 
• COMT inhibitor, MAOi, carbamazepine, methyldopa, levodopa, pseudoephedrine, methylphenidate 

基於過往的許多案例，我們心中要上述這些致死率不容忽視的交互作用報有絕對的敬畏。而去年一篇由三位 PharmD 發表的 retrospective case-control cohort study，提供了我們另一個層面的資訊：「 "linezolid monotherapy 組 (N=261)" 對比 "linezolid 合併 SSRI or SNRI 組 (N=87)"，各有1位患者發生 serotonin syndrome，其發生率於兩組之間沒有顯著差異 (0.4% vs. 1.1%; p = 0.438; RR, 3.00; 95% CI, 0.19-47.45)，而這2名出現 serotonin syndrome 的 case在停藥後，也都逐漸恢復正常」[4]。

我們臨床上遇到的往往是在經驗性抗生素治療失敗後轉用 linezolid，在 stat 已經催下去的時候，我們根本來不及停用這些交互作用等級為 contraindication 的藥物，更遑論錯開 14 天了，花朽唉度？

本魯藥師目前的做法是會先告知臨床醫師這個交互作用的嚴重性，並盡可能的抽換這些藥物，若無法避開必須併用，也請謹慎監測相關生命徵象，一旦懷疑患者出現 serotonin syndrome 或是 hypertensive crisis，請即刻停止 linezolid。如果天公伯保庇安然無事，也請記得在 linezolid 治療結束 14 天後換回他原本使用的藥品。

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Bonus － Serotonin syndrome 小故事：

在美國，因住院醫師高工時而疏於注意到這個致命的交互作用，導致一位 Libby Zion 的大學生死於 serotonin syndrome。而後 Zion 的父親化悲憤為力量，致力於改善因住院醫師高工時所帶來的醫療風險，最後催生 "Libby Zion Law" 以約束美國住院醫師工作時數，避免憾事重演。

延伸閱讀：New Changes in Medical Residency Requirements Announced – The Libby Zion Case Lives On.
延伸閱讀：新光急診醫學科 張志華醫師 － Serotonin Syndrome
延伸閱讀：醫勞盟 － Libby Zion 與住院醫師工時


參考文獻

1. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Dec;50(12):3971-6. 
2. Clin Infect Dis. 2017 Feb 14. doi: 10.1093/cid/ciw861. 
3. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Sep 22;61(10). pii: e00687-17. 
4. J Clin Psychopharmacol. 2017 Oct;37(5):518-523.

HIV 複方單錠 (single tablet regimen; STR) 小比較

這張似乎是可以印出來擺在門診、住院和急診藥局的核對台~
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以下是個人不專業看法：

1. 磨粉方面，除了 Genvoya 我沒啥把握之外，其他三個 STR 我不認為有一定不能磨粉的理由。
2. 所有 INSTI (Genvoya & Triumeq) 都需要跟多價金屬陽離子鹽錯開服用（含鋅的綜合維他命也是唷~），避免螯合而影響 INSTI 的效果。
3. Complera 的吸收與腸胃 pH 值高度相關：不能與 PPI 併用，最好也要避開 H2 blocker 或盡可能錯開服藥時間，也不建議與制酸劑同時服用。
4. Complera 及 Genvoya 請隨餐服用，特別是 Complera 搭配的熱量至少要 390 kCal （來塊雞排吧~）。
5. 食物會促進 Atripla 中的 efavirenz 吸收，易導致血中濃度升高而增加中樞副作用，因此 Atripla 建議空腹服用（睡前服用就別吃消夜嘿）。
6. CrCl 30-50 ml/min 這個區間的腎功能不全患者，唯一指名 Genvoya。
7. 對於 HIV/HBV co-infection 患者，Triumeq 單打可能有 HBV flare-up 之虞，若非到不得不使用它時，請考慮搭配 entecavir。
8. Atripla 與 rifampin 併用在亞洲人而言，應該是不需要調整劑量的（詳見 Liverpool HIV interaction, or EACS guideline）。
9. Triumeq 1# qd 若要與 rifampin 併用，需要加 dolutegravir 50 mg/tab 1# hs，直到停用 rifampin 後兩週，再恢復為 Triumeq 1# qd 單打。
10. Genvoya 內建的 cobicistat 為 pharmacoenhancer，會抑制 CYP3A4，因此需要注意交互作用的問題；Atripla 內建的 efavirenz，也是一味交互作用複雜的藥，需要好好檢視交互作用。

* 懷孕婦女的推薦用藥於不同的治療指引、共識、仿單的建議略有不同，此處僅供參考。

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幸好 Biktarvy, Juluca, Stribild 那些還沒摻進來廝殺~

不然這張表沒完沒了QQ

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#pharmacist #亞東HIV照護團隊