藥物交互作用：dolutegravir vs. metformin

今天夢到一筆有趣的處方：

• 診斷：HIV/AIDS, type 2 DM
• Rx
  Triumeq (abacavir/lamivudine/dolutegravir) 1# PO HS
• Amaryl M (glimepiride/metformin) 2/500 mg/tab 1# PO BID

有沒有發現交互作用了呢？

如果沒發現，我們拜請 Micromedex Drug Interaction 來指引一下 [1]：

▋Dolutegravir vs. Metformin

• 嚴重度 (severity)：major
• 文獻 (documentation)：excellent
• 起始時間 (onset): not specified
• 交互作用影響 (interaction effect)：
  併用 dolutegravir 與 metformin 會導致 metformin 的濃度增加
• 臨床處置 (clinical management)：
  如兩者併用時，建議 metformin 起始日極量應為 1,000 mg/day，並謹慎監測血糖、腎功能，以及 metformin 相關副作用。

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DTG 屬於嵌合酶鏈轉移抑制劑 (integrase strand transfer inhibitor; INSTI)(又稱 "嵌合酶抑制劑 (integrase inhibitor; II)")，能抑制愛滋病毒反轉錄完的 cDNA 嵌合至人類宿主基因體 (genome)，阻斷病毒複製。

Metformin 這就不用多介紹了，主要來介紹與它高度相關的兩個轉運蛋白 [2]：

• OCT2 (organic cation transporter 2; SLC22A1)
• 坐落於腸細胞基底膜，負責 metformin 的便利性擴散 (facilitated diffusion) 吸收
• 坐落於肝細胞，使 metformin 可進入肝細胞中發揮抑制糖質新生作用的藥理作用 
• 坐落於腎細胞的頂端膜，使血中的 metformin 可進入腎細胞，進而被移除至尿液
• MATE1 (multidrug and toxin extrusion 1 transporter; SLC47A1)
• 坐落於肝細胞，能排除肝細胞中的 metformin
• 坐落於腎細胞，能移除腎細胞中的 metformin 至尿液中

DTG 為 OCT2 與 MATE1 的抑制劑，而 metformin 剛好是這兩個轉運蛋白的受質。兩相交互作用的淨效應主要發生在腎臟，造成 metformin 的排除路徑受阻，最終導致 metformin 的血中濃度與 AUC 上升。

▋DTG 的劑量，與抑制 metformin 排除並導致其血中濃度增加的效果具有正相關 [3-4]：

• DTG 50 mg QD and metformin 500 mg BID
  - metformin Cmax: +66%
  - metformin AUC: +79%
• DTG 50 mg BID and metformin 500 mg BID
  - metformin Cmax: +111%
  - metformin AUC: +145%

▋DTG 與 metformin 的交互作用，臨床上的影響真的很大嗎？

• 著名的 Liverpool HIV drug interactions 認為，這個交互作用的等級是 "potential interaction"，而且證據等級是 "Low"... [3]

• 2017 年，有一篇 retrospective 的微型研究 (N = 15)，使用 DTG 50 mg qd 以及未調整劑量的 metformin 進行分析，他們發現在併用 DTG 前後，患者的 HbA1c 與血糖值都沒有顯著改變（是說人數那麼少...），也沒有發生特別的藥物不良反應（是說人數那麼少...）。因此他們主張，這樣的交互作用在臨床上的影響並不大，甚至不需要調整 metformin 的劑量，只要監測相關參數就好 [5]。
• 另一篇 retrospective 的微型研究 (N = 19) 中則指出，在併用後兩者後，有 13 位患者出現 Scr 升高的情形 (median increase of 0.3 mg/dL)。此外，在 13 位患者併用這兩個藥 3 個月與 6 個月的比較上，HbA1c 似乎有略微下降，而 CrCl 則沒有持續惡化 [6]。

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個人觀點：

• 這些研究都是微型研究，保守一點來看，其實樣本數都太小，看不出特別的差異。
• 目前對於腎功能較差 (CrCl 45 - 60 ml/min) 的族群之研究幾乎沒有。
• 我認為對於腎功能較差的患者，當 DTG 要與 metformin 併用時，如以 metformin 1,000 mg/day 作為建議起始日極量為基準，或許會是比較安全的作法（建議等級：我不是專家，大家參考看看就好）。

延伸困境：
我認為如果單純只有 DTG vs. metformin 的時候，還算是好調整、好監測、好介入的。但萬一有個病人是...

• 診斷：HIV/AIDS, type 2 DM, pulmonary Tuberculosis
• 對 NNRTI 和 PI 類藥物無法耐受或具抗藥性
• Rx:
  Triumeq 1# PO HS
  DTG 50 mg/tab 1# PO QDAM
  Metformin 500 mg/tab 1# PO BID
  Rifampin / isoniazid / ethambutol / pyrazinamide

▋Drug Interaction: DTG vs. Rifampin
　Rifampin 會誘導 DTG 代謝，因此要加一顆 DTG 變成 50 mg q12h
▋Drug Interaction: DTG vs. Metformin

　DTG 劑量加倍（雖然會被 rifampin 抵消一部分），在此狀況下抑制 metformin 排除的效果是否會加倍猶屬未知。

▋Drug Interaction: Rifampin vs. Metformin
　Rifampin 會誘導肝臟 OCT1 表現，提高 metformin 濃度與降血糖效果

呃啊... 醫師你要不要考慮換 insulin?



References

1. Micromedex Drug Interactions. By Truven Health Analytics Inc. on the App Store - iTunes - Apple.
2. Gong L, et al. Pharmacogenet Genomics. 2012 Nov;22(11):820-7.
3. HIV Drug Interactions, University of Liverpool.
4. Zong J, et al. J Int AIDS Soc. 2014 Nov 2;17(4 Suppl 3):19584. 
5. Gervasoni C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017 May 1;75(1):e24-e26.
6. Masich A, et al. Int J STD AIDS. 2017 Jan 1:956462417695995.

血液透析患者使用 vancomycin 之建議濃度監測時機

間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iH/D) 患者若是接受 vancomycin 靜脈注射治療感染症，建議抽血時間會是在透析前？還是透析後呢？

如果想透析後抽，應該透析後多久再抽呢？

蛤？洗完腎多久抽？有差嗎？嗯... 其實有的。

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首先，先讓我們來看看透析對 vancomycin 的影響：

• 目前 H/D 大多以高透量透析為主 (high flux; HF)。高透量膜的可以清除中、大分子的尿毒與雜質，也能在短時間移除大量水份和濾除小分子毒素。
• 根據研究顯示，每經過 3 - 4 小時的 HF-H/D 後，vancomycin 的血中濃度約略會下降 30  - 38% [1]。

接下來我們來看看 vancomycin 在末期腎病 (end stage renal disease; ESRD) 並接受 iH/D 的患者，其血中濃度的變化 [2]：

• 在透析前，vancomycin 的血中濃度是下降的非常緩慢的，而且分布穩定，斜率非常的和緩。
• 在 4 小時的透析期間，血中 vancomycin 濃度快速被透析膜洗出，而呈現急遽下降的曲線，並於透析結束後，達到 vancomycin 血中濃度的最低點。
• 透析結束後的 4 - 6 小時中，vancomycin 的血中濃度會因反彈現象 (rebound effect) 而出現重分布期 (redistribution phase)，主要因素有二：

1. 血中的 vancomycin 自蛋白結合態的形式中，部分釋出為自由態 (free form) 而達到新的平衡。
   * vancomycin protein binding: 18% (ESRD) to 55% (normal renal function).
2. 部分已穿透至組織腔的 vancomycin，重新回填回血管腔中 (Vd, 0.2 - 1.25 L/kg)。

• 待重分布期結束後，vancomycin 的血中濃度轉以非常緩慢的速度下降。

因此，我們可以發現相較於透析後，在透析前的時間點抽測 vancomycin serum level，受到的干擾因素會比較少，因此目前大部分的文獻也是建議抽測 pre-H/D vancomycin level 為調整劑量的依據 (prefer method)[3]。此外選在透析前抽測 vancomycin 血中濃度，或許能幫檢驗科爭取時間，並有機會及時地在透析完之後，立刻調整劑量。

若要等透析後才抽，的確是也有少部分文獻支持這樣做啦，只是要等透析結束後 4 - 6 hr，亦即待重分布期結束之後，才會測得比較穩定的濃度；如果透析結束後馬上抽，反而容易因為誤判濃度而添加不必要的高劑量 vancomycin (under-estimate)。

另一方面，vancomycin 通常會在透析後跟著給，如果好巧不巧這位仁兄剛好是濃度比較低的，而你又想等到透析後 4 -6 小時才測濃度，某種程度上可能會讓他處於 8 - 10 hr 的 vancomycin sub-therapeutics level 狀態（透析 4 hr + 重分布 4 - 6 hr = 8 - 10 hr），或許也為治療增添了一些不確定性。

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對於 ESRD-iH/D 患者接受 vancomycin 治療，vancomycin 之建議濃度為 [3]：

1. 對於輕、中度或非複雜性感染：
• pre-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL
• post-H/D serum vancomycin level: 10 - 15 ug/mL
2. 對於重度或複雜性感染：
• pre-H/D serum vancomycin level: 15 - 25 ug/mL
• post-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL

References:

1. Ariano RE, et al. Am J Kidney Dis. 2005 Oct;46(4):681-7.
2. Welage LS, et al. J Am Soc Nephrol. 1995 Oct;6(4):1284-90.
3. Crew P, et al. Am J Health Syst Pharm. 2015 Nov 1;72(21):1856-64.

Perampanel 起始劑量該怎麼給

最近夢到某巴拿馬團隊遇到了一位同時上了四種癲癇藥 (antiepileptic drug; AED) 都壓不下來的皮卡丘，在沒有其他有效的選擇下，他們幫他申請了一個不同機轉的 AED ⎯ perampanel (癲控達，Fycompa FC tab)。

Perampanel

• 上市年份：2012
  （因為 ILAE 和 AACE guideline 都還沒更新所以都還沒有它的角色）
• 適應症：
• 年齡限制：12 歲以上之成人或青少年
• 局部癲癇發作合併或未合併續發型全身發作之輔助治療 (focal onset seizure; adjunct)
• 原發型全身性強直陣攣癲癇發作併有原發性全身發作之輔助治療 (primary generalized tonic-clonic seizure; adjunct)
• 藥理機轉：perampanel 為一選擇性、非競爭性之 ionotropic α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamate receptor 抑制劑，可降低興奮性突觸反應，達到抗癲癇活性。

• 藥物動力學：
• 吸收：快速且充分吸收，食物只會延長 Tmax，不大會影響 AUC
• 分布：~95%，主要黏在 albumin 和 α1-acid glycoprotein 上。
• 代謝：
• 主要由肝臟酵素代謝：CYP3A4 (major), 1A2 (minor), 2B6 (minor)
• Half-life elimination: ~105 hr
• 排泄：糞便 (48%)；尿液 (22%)
• 劑量調整：
• Renal impairment:
• CLCr > 50 mL/min: 甭調
• CLCr 30 - 49 mL/min: 小心調整劑量
• CLCr < 30 ml/min or dialysis: 沒有 study data，不建議使用
• Hepatic impairment:
• Child-Pugh A: 起始劑量 2 mg，每 2 週可上調 2 mg，極量 6 mg hs
• Child-Pugh B: 起始劑量 2 mg，每 2 週可上調 2 mg，極量 4 mg hs
• Child-Pugh C: 沒有 study data，不建議使用

夢裡面這位皮卡丘同時使用了 carbamazepine, levetiracetam, lamotrigine 和 lorazepam inj 這四種 AED。

▋ 請問 perampanel 的建議劑量要怎麼抓呢？

Perampanel 與 lamotrigine 很像，都是需要看當下併用的 AED 是否有影響到自己的代謝路徑，來決定自己的起始劑量及 titration interval ，完全就是個看別人臉色的孩子！

可喜的是，與 lamotrigine 相較，phase II 的葡萄糖醛酸化 (glucuronidation, UGT) 共軛代謝對於 perampanel 的生物轉換路徑上影響不大。

因此我們只要記得：當 perampanel 併用 carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin (and fosphenytoin) 這 3 - 4 個主要的 enzyme-inducing AED 時，起始劑量需要從 2 mg 提高到 4 mg hs 即可。

因此夢裡面這位正在使用 carbamazepine 的皮卡丘，因為有 enzyme-inducing AED 併用的狀況下，perampanel 應該從 4 mg hs 開始投予，並觀察神經學症狀予以每週調升 2 mg，直到到達極量 12 mg/day 或無法耐受。

Micromedex Drug Interaction: perampanel vs. carbamazepine

• Severity: major
• Documentation: fair
• Onset: unspecified
• Management: 
• The initial perampanel dose should be increased to 4 mg hs.
• Monitor for clinical response & tolerability when enzyme-inducing AEDs are initiated or discontinued.

不要問我為什麼 perampanel 的錠劑顏色要弄的這麼花... 

因為 Eisai 公司的確是推出了 2 - 12 mg，共 6 種不同劑量、不同顏色的錠劑...