抗癲癇藥物於接受連續性腎替代性治療之成人劑量調整建議 (Antiepileptic drugs dosing for adult patients receiving continuous renal replacement therapy)

晚輩今天不是來洗腎的，洗腎的學問實在太大了，從間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iHD)，連續性腎替代治療 (continuous renal replacement therapy; CRRT)，到後來出現的混和行透析模式 (hybird renal replacement therapy)，如持續性低效率血液透析 (sustained low efficiency dialysis, SLEDD) 和持續性低效率每日血液透析過濾術 (sustained low efficiency daily diafiltration, SLEDD-f)，看的我電解質都要失衡了...

今天要談的是抗癲癇藥物 (antiepileptic drug; AED) 在接受 CRRT 之成人的劑量調整。

相信我，我查過 MicroMedex 了，都沒有提到相關的建議 0rz 

-------- 使用前請詳閱使用說明書 --------

那些必須裝 CRRT 的大多是血液動力學不穩定的 critically ill patient，絕對不是裝來怡情養性的，可以想見這些患者身上往往會有很多共伴因子干擾（如：合併肝功能也不好、白蛋白過低（影響 free form)、同時併用具有代謝相交互作用的藥品、或是同時使用會競爭蛋白結合位的藥品交互作用等），而隨著 CRRT 的參數和流速功率等設定差異，都可能影響藥品濃度。因此，這些資訊都是僅作為基底參考，證據等級不高，建議還是要臨床狀況和藥物治療監測 (therapeutics drug monitoring, TDM) 的資訊為主，謹慎評估藥品療效和不良反應等參數，並逐步個人化的調整劑量。

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＜腎臟替代療法的洗滌機轉＞

RRT 滌除血液中的溶質 (solute) 的主要機轉，包括擴散作用 (diffusion)、對流作用 (convection)，以及比較不是那麼常見的吸付作用 (adsorption)。

Diffusion 主要應用在 iHD, CVVHD 上，乃利用透析液 (dialysate) 擴散而移除分子量 (molecular weight; MW) < 300 Da 的小分子溶質 (urea, creatinine)。

Convection 是 filtration 的主要原理，應用於 continuous venovenous hemofiltration (CVVH)，乃是利用膜兩端的壓力差及置換液 (replacement fluid) 以移除中型分子溶質 (MW: 300 - 5,000 Da) 與大分子溶質 (MW 5,000 - 50,000)。

換句話說，CVVH 對於 MW < 50,000 的藥物，可以說是能撈就撈，能濾就濾！

至於 continuous venovenous hemodiafiltration (CVVHDF) 則是集合兩家之長，同時兼具 diffusion 與 convection，為現役洗滌能力最強的腎臟替代療法。

＜哪些藥物比較容易被 CRRT 撈的不要不要的呢？＞

1. 分佈體積小的藥物 (Vd < 1 L/kg) 藥物都在血管腔裡，我不濾你濾誰？
2. 蛋白結合率低的藥物 (percent protein bound; PPB) free form 比例高，自然就像陳金鋒的全壘打一樣~ 留不住了~
3. 分子量低於 50,000 Da 幾乎所有的 AED 之分子量都低於 400 Da...

＜有沒有大觀念可以參考啊？＞

由於所有的 AED 分子量都低於 400 Da，大家平起平坐；因此，或許我們可以使用蛋白未結合率 (unbound fraction) 和該藥物是走肝臟代謝還是腎臟廓清來簡單劃分一下 [1-2]：

• Group A: possible removal by CRRT 低蛋白結合率，主要由肝臟代謝，此類藥物可能會被 CRRT 排除。
• Group B: significant removal by CRRT 低蛋白結合率，主要由腎臟廓清，CRRT 對 B 組藥物可說是能撈就撈！
• Group C: minimal removal by CRRT 高蛋白結合率，主要由肝臟代謝，CRRT 對此類藥物影響較小...
  → 高蛋白結合率的藥物一旦產生飽和後（如 overdose），其非線性藥物動力學 (non-linear pharmacokinetics) 所造成的影響將會呈現倍數放大。
  → 此外，在部分 critically ill patient 更發現，phenytoin 與 valproic acid 的 fraction unbound 都大幅增加 (phenytoin: 10% → 40%; valproic acid: 10-20% → 86%) [3-4]，致使 phenytoin 與 valproic acid 在此生理狀況下，更往 Group A 靠近，意即更可能被 CRRT 所移除。

＜有沒有劑量調整的表格可以參考啊？我保證會謹慎追蹤和調整劑量~＞

親愛的朋友，不是每家醫院都有豪華全套實驗室可以追蹤每一個抗癲癇藥的 TDM，但是有標要 TDM 的，一定要堅定的繼續追下去調整劑量，畢竟臨床上沒有兩個病人是完全一樣的，這個表格只是文獻上給我的基礎參考，而個人化醫療才能為病人制定出最適合的治療計畫 [2]。

• 此處 lamotrigine 劑量建議，是假定於患者並未同時使用 enzyme-inducing drugs (ex, carbamazepine) 或 valproate 時的建議劑量。
• Phenytoin 如用於肥胖症患者 (BMI > 30 kg/m2)，應使用理想體重 (ideal body weight) 做劑量參照指標。
• 此處 tiagabine 為患者正同時服用 enzyme-inducing AEDs 時 (carbamazepine, phenytoin, etc) 時之建議劑量；若患者沒有併用 enzyme-inducing AEDs，則應考慮調降 tiagabine 之劑量。
• Valproic acid 可能隨著患者是否為重症狀態，或是 valproic acid 藥物過量，導致 unbound fraction 大幅增加，因此在這些情況下，建議測量 free form 會較為準確。

＜誌謝＞

• 感謝 Neuro ICU 男神昊昊醫師賜梗 m(_  _)m

＜參考文獻＞

1. Mahmoud SH. Antiepileptic Drug Removal by Continuous Renal Replacement Therapy: A Review of the Literature. Clin Drug Investig. 2017 Jan;37(1):7-23. doi: 10.1007/s40261-016-0457-0.
2. Smetana KS, Cook AM, et al. Antiepileptic dosing for critically ill adult patients receiving renal replacement therapy. J Crit Care. 2016 Dec;36:116-124. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.06.023.
3. Oltrogge KM, Peppard WJ, et al. Phenytoin removal by continuous venovenous hemofiltration. Ann Pharmacother. 2013 Sep;47(9):1218-22. doi: 10.1177/1060028013503131.
4. de Maat MM, van Leeuwen HJ, Edelbroek PM. High unbound fraction of valproic acid in a hypoalbuminemic critically ill patient on renal replacement therapy. Ann Pharmacother. 2011 Mar;45(3):e18. doi: 10.1345/aph.1P308.