淺談海洋弧菌感染 (Vibrio vulnificus Infection)

前天，夢到病房來了一位手指頭被螃蟹和龍蝦殼戳傷手腕，隨後右手臂快速紅腫熱痛的老爺爺。

老爺爺的病史包括：

• 糖尿病 (type II DM) x 2 years
• 高血壓
• 數十年前曾因肝癌 (hepatic carcinoma) 接受肝臟腫瘤栓塞術 (embolization) 

夢中，老爺爺在別處接受 oxacillin 治療後，依然感覺刺刺的，情況不但沒有改善，反而壞死性筋膜炎 (necrotizing fasciitis) 的病況爬的更快了。

夢中的醫療團隊接手後，決定搶救老爺爺的手，停用 oxacillin，直接拉上 ceftazidime plus tigecycline。

然後...

然後病人沒有死掉~

手臂感染狀況算是暫時穩定不少，之後醫療團隊評估病情穩定後，便降回 ceftriaxone plus doxycycline 治療。

然後... 台三線的鈴聲響起，我就夢醒了...

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在河口、海邊被蝦蟹、貝類、魚鉤、魚刺割到刺到，永遠要記得這隻惡名昭彰又凶殘的鹹水菌 - 海洋弧菌 (Vibrio vulnificus)。

海洋弧菌小知識：

• 屬革蘭氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli, GNB)
• 屬鹹水菌，河口與海水是它舒適的生長環境
• 常導致的感染：腹瀉、傷口感染、菌血症，其中又以傷口感染最常見 － Vibrio vulnificus necrotizing skin and soft tissue infections (VNSSTIs) [1]
• 傷口感染可能會快速惡化為壞死性筋膜炎 (necrotizing fasciitis)

• V. vulnificus 全美因貝殼類導致人類死亡的冠軍 [2]
• 每到夏天我要去海邊，夏天是海水含菌量最高的時候 [3]
• 約有 75% 的 necrotizing fasciitis 的患者，患部表面會有水皰 (bullous)，按壓可能有暴烈音 [4]
• 患部內在壓力很大，常需要外科執行清創手術 (debridement) 協助治療 [5]
• 若未妥善治療，不但可能需要截肢、惡化成敗血症，死亡率也相當高 (37.2%) [1]

• 如患者患有以下共病症，則疾病嚴重度與死亡率將大幅提高 [6]
• 肝病
• 腎病
• 糖尿病
• 地中海貧血
• 淋巴癌

• 首選治療：3rd-generation ceph + Doxycycline/Minocycline
• Ceftriaxone 1-2 gm IV Q12H or 2 gm IV QD
• Ceftazidime 1 gm IV Q8H
• Doxycycline 100 mg PO BID
• Minocycline 100 mg IV BID

• 替代治療：
• Levofloxacin 750 mg IV/PO QD, or
• Ciprofloxacin 750 mg PO BID or 400 mg IV BID, or
• Tigecycline 100 mg IV ST, followed by 50 mg IV Q12H [7]

四年前在研究所與這隻菌初次見面

之後每次去海邊... 我都格外小心~

因為瞭解，所以敬畏。

Reference

1. Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(5):e2627.
2. Clin Infect Dis. 2011 Mar 15;52(6):788-92. 
3. J Antimicrob Chemother. 2012 Feb;67(2):488-93.
4. Epidemiol Infect. 2014 Apr;142(4):878-81.
5. Am J Surg. 2013 Jul;206(1):32-9.
6. Clin Infect Dis. 2008 Apr 1;46(7):970-6.
7. J Microbiol Immunol Infect. 2016 Feb;49(1):138-41.

FDA: Canaglipflozin 可能與腿部截肢風險具有相關性 (FDA Safety Alert: Canagliflozin Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg & Foot Amputations)

2016.07.12 更新

• EMA 宣布，將這則針對 canagliflozin 可能造成截肢風險提高的訊息，擴散至其他 SGLT2 inhibitors 也應該追蹤該相關事件之風險及相關性。
• Source: EMA PRAC: SGLT2 inhibitors and lower limb amputation (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin). Update: 2016.07.08.

幾個小時前，FDA 發表了一則關於 Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors ━ canagliflozin (Invokana) 的 "訊息"：

• FDA 在為期 4.5 年的 CANVAS 的臨床試驗中發現，相較於使用 placebo，使用 canagliflozin 的患者有一定的機率會出現截肢事件 (amputation)。
• 7 case/1000 patients in 100 mg/day of canagliflozin
• 5 case/1000 patients in 300 mg/day of canagliflozin
• 3 case/1000 patients in placebo
• 截肢的部位大多發生於腳趾 (toe)。
• 然而，在另一個 canagliflozin 的接續性試驗 ━ CANVS-R，則似乎沒有觀察到同樣的趨勢。
• 目前 FDA 並不會將「增加截肢風險」納入 SGLT2 inhibitor 的警訊標示，但相關資訊仍在評估中。
• 對於患者：目前使用 SGLT2 inhibitor 仍是利大於弊，請勿隨意停藥。
• 對於臨床人員：對於使用 canagliflozin 的患者，腿部或足部若出現新的疼痛、壓痛 (tenderness)、潰瘍 (sores or ulcers)、或是感染，應立即回診並接受評估。

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ISSUE: FDA is alerting the public about interim safety results from an ongoing clinical trial that found an increase in leg and foot amputations, mostly affecting the toes, in patients treated with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet). FDA has not determined whether canagliflozin increases the risk of leg and foot amputations. FDA is currently investigating this new safety issue and will update the public when we have more information.

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Reference

• [FDA] Canagliflozin (Invokana, Invokamet): Drug Safety Communication - Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg and Foot Amputations.

Ribavirin 用於治療 HCV 患者的建議極量 (The Maximal Dosing of Ribavirin in HCV Therapy)

今天交車交到一半，被門診潔西卡艾巴辣媽問道：「體重 113 kg 的 HCV 患者，ribavirin 吃到 1,600 mg/day 會不會太多啊？」
　　

我們都知道，許多資訊都指出 (明明就是只看 MicroMedex 沒去找 PubMed 嘛~)，ribavirin (RBV) 根據治療的適應症不同、有無搭配 interferon、或是治療不同基因型的 HCV，劑量都不大一樣。然而，RBV 可以使用傳統的 fixed dose (800 mg/day)，也可以使用 weight-based dose (800 - 1,400 mg/day)。

根據 weight-based dose 計算，對於體重 113 kg，HCV genotype 1 & 4，與 Peg-interferon alpha-2a 的患者，RBV 的建議劑量是可以吃到 1,400 mg/day 的 [MicroMedex & DynaMed]。　　

我們都知道（就是懶的找 reference 的意思），BMI 為肥胖的 HCV 患者，使用 interferon 與 ribavirin 的效果可能會降低，如 Fig 2, 3 & 5 [1, 2] (我還是有找 reference 啦)。

也有研究指出，相較於 fixed dose 而言，使用 weight-based dose 作為 RBV 的參照劑量，能提供較好的治療效果，且並不會顯著提高副作用的發生率 [3]（也有研究顯示 weight-based dose  RBV 的確有較好的治療效果，但也有較高的機率發生貧血 (anemia) 副作用 [4]）。

兇殘的 High-dose RBV plus Peginterferon alfa-2a

根據一篇針對了體重 85 kg 以上，本身病毒量較高 (HCV RNA titer ≥ 400,000 IU/mL.)  的患者，進行 induction 或不 induction peginterferon (Peg-IFN) alpha-2a (這句也太饒舌...)，合併 standard dose RBV 或 high dose RBV 的 double-blind randomized trial [5]：

• Group A: Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,200 mg/day for 48 wk
• Group B: Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,400 - 1,600 mg/day for 48 wk
• Group C: Peg-IFN alpha-2a 360 ug/wk + RBV 1,200 mg/day for 12 wk
  　　　　follow by Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,200 mg/day for 36 wk
• Group D: Peg-IFN alpha-2a 360 ug/wk + RBV 1,400 - 1,600 mg/day for 12 wk
  　　　　follow by Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,400 - 1,600 mg/day for 36 wk

研究結果顯示：

1. 各組之間在療效上沒有顯著差異 (Sustained virologic response rates (SVR) in groups A, B, C, & D were 38%, 43%, 44%, & 41%, respectively; no significant differences)
2. 有沒有 Peg-IFN induction，並不會顯著影響療效 (A + B vs C + D: OR, 1.08; 95%CI, 0.83-1.39; P = 0.584)
3. 併用 Standard dose 或是 high dose RBV，並不會顯著影響療效 (A + C vs B + D: OR, 1.00; 95% CI, 0.79-1.28; P = 0.974)。

　　　
--------- 結論 Q & A ------------

Q. 在目前以 weight-based dosing 的建議劑量下，對於體重多重的患者可以使用 Ribavirin 1,400 mg/day 呢？

• 根據研究，目前在體重 105 - 125 kg 的 HCV 患者，RBV weight-based dosing 的建議劑量為 1,400 mg (Jacobson IM, Brown RS Jr, et al. 2007.) [4]。

   　　

Q. 那有沒有更兇殘的 high dose ribavirin 的用法呢 (1,600 mg/day)？

• 有，但就現有資料顯示，high dose ribavirin 的療效並不一定比較卓越 (Reddy KR, Shiffman ML, et al, 2010.) [5]。

小編認為，若是臨床醫師評估患者狀況後，認為該名體重較重的患者，臨床上仍有使用 high dose ribavirin (1,600 mg/day) 的必要時，藥師在向處方醫師確認之後，仍是可以核發給藥的，但還是需要謹慎監測患者的病況與相關副作用。　　　　　　　　

　

Reference

1. PLoS One. 2012;7(5):e37521.
2. Hepatology. 2006 Jun;43(6):1177-86.
3. Hepatology. 2007 Oct;46(4):982-90.
4. Hepatology. 2007 Oct;46(4):971-81.
5. Gastroenterology. 2010 Dec;139(6):1972-83.

Once-Daily Dose Aminoglycoside 用於腎功能不全患者之劑量調整 (The Dose-Adjustment of Once-Daily Dose Aminoglycoside in Patient with Renal Impairment)

前幾天遇到一位急性腎盂腎炎 (acute pyelonephritis, APN) 的患者，腎功能不是太好 (Clcr ~38 ml/min)。

醫龍醫師問道：「這種腎功能不好的病人，如果我想用 once-daily gentamicin，要怎麼調？」

當下翻開熱病 (The Sanford Antimicrobial Guide)，很快的找到了 once-daily dose 腎功能調整的表格可供參查 [1]。而回到辦公室後，我不死心的撈了一下 PubMed，發現原來還有另一種調整 interval 的方式。

這些 nomogram 主要分為 Hartford [2], Barnes-Jewish Hospital [3]，以及 University of Rochester [4]，目前大約以 Hartford 較為主流。
 　　

這些 nomogram 是以起始大劑量給予後 (ex, gentamicin 7 mg/kg based on TBW or 5 mg/kg based on IBW as starting dose)，再進行 TDM，並依照 Cockcroft–Gault equation 計算出患者的 CLcr 以對照給藥間隔，作為患者的 once-daily dose [5]。

其中要注意的是，根據不同的 nomogram，也有不同的建議體重作為劑量調整依據：

• Hartford：真實體重 (TBW, total body weight)
• Barnes-Jewish Hospital：理想體重 (IBW, idea body weight)
• University of Rochester：真實體重 (TBW)

至於肥胖者 (TBW > 120% x IBW)，則建議以校正體重 (ABW, adjusted body weight) 作為劑量調整依據。

此外，對於腎功能較差的 (CLcr < 30 or < 20 ml/min)、孕婦、嬰兒、燒燙傷面積 > 20% BSA 等特殊族群，由於他們本身病況可能存在著極大的個體差異，因此這些 nomogram 並不建議應用於這些變化度較高的族群。


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【豆知識複習時間】

 　　　
Aminoglycoside 是著名的濃度依賴型殺菌性抗生素 (concentration-dependence bactericidal)，有著神奇的 post-antibiotic effect (PAE)，更由於當其與 beta-lactam 類抗生素搭配時所提供的協同作用，臨床上可說是有著相當威猛的殺菌效果。

相較於傳統的 multiple-daily dosing 給藥方式，依據 aminoglycoside 藥物動力學特性所設計的 once-daily dosing 提供了許多好處：

• 給藥便利
• 療效：除了在心內膜炎 (infective endocarditis, IE) 與 neutropenic fever 這些比較嚴重、複雜的病症，目前還是多以 multiple-daily dosing 治療為主之外，在其他較單純的感染症的治療上，once-daily dosing 提供的效果並不會比較差。
• 副作用：部分文獻指出，once-daily dose 雖然瞬間高濃度可以滿載腎臟細胞，但飽和後濃度即開始下降，腎臟細胞有足夠的時間平衡 aminoglycoside 造成的損傷，故 once-daily dose 似乎對腎功能影響較小（耳毒性方面也有學者提出相似的推論）。

   　　　

【碎碎唸】
　　
是說... 今天如果是遇上 Enterococcus faecalis infective endocarditis 的腎功能不全患者，並不需要硬上 gentamicin，反而可以換成 ceftriaxone 作為 ampicillin 的協同武器，效果不但不會變差，也比較不會爆腎唷 [6]。


　　

Reference

1. Aminoglycosides, overview [mono- graph]. In: Sanford Antimicrobial Guide [online database]. Sperryville, VA: San- ford Guide (accessed 2014 Jul 1)
2. Antimicrob Agents Chemother. 1995 Mar; 39(3): 650–655. 
3. Clin Infect Dis. 1997 May;24(5):786-95. 
4. Int J Clin Pharmacol Ther. 1997 Jun;35(6):223-6.
5. Am J Health Syst Pharm. 2015 Aug 15;72(16):1357-64. 
6. Clin Infect Dis. 2013 May;56(9):1261-8. 

Linezolid 之藥物不良反應：乳酸中毒 (Linezolid-Induced Lactic Acidosis)

這荒廢沒寫東西的這段日子
遇到了兩個疑似 linezolid (Zyvox®) 引起之乳酸中毒 (lactic acidosis) 的案例。
　　　
乳酸中毒可以依據是否為灌流不足與否，粗略分成 type A 與 type B，以及許多臨床上難以分變得 mixed type。

由上圖可知，type A 主要是屬於灌流或供氧不足所致，因此在敗血性休克 (septic shock)、低血容休克 (hypovolemic shock) 與一氧化碳中毒時，會傾向於走向 type A lactic acidosis。

至於 type 則與灌流失常較不相關，可能是粒線體被破壞或其他機能異常所致，如 diabetic ketoacidosis，以及鼎鼎大名的 metformin 與抗反轉錄病毒藥物 (anti-retrovial therapy, ART) 中的部份 NRTI 類藥物，則屬於 type B lactic acidosis。

然而，臨床上我們有時候很難區分患者究竟為 type A 或 type B，因此 lactic acidosis 也是可能以 mixed type 的形式呈現。

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好的，新年新希望是文章要寫的簡短扼要一點～！

------- 進入正題分隔線 --------

自從 2003 年，全球首例 linezolid-induced lactic acidosis 被刊載在 NEJM 開始 [1]，大家便開始逐漸重視這個會致死的問題，以下簡單用 Q & A 的方式幫助我們了解這個 ADR：
　　

Q. Linezolid-induced lactic acidosis 的機轉為何？

• 不明，但可能跟影響氧化壓力，並干擾粒線體蛋白的合成與穩定性有關 [2, 3]。
• diminished global oxygen consumption & abnormally high venous oxygen saturation.
• interfere with mitochondrial protein synthesis with secondary mitonuclear imbalance.

 　　

Q. 發生 linezolid-induced lactic acidosis 機率多高呢？

• Incidence: 2.3 - 6.8% [2, 4]
• 亦有研究指出，小孩子發生 linezolid-induced lactic acidosis 的風險高於成人。

　　　　

Q. (Onset) 使用 linezolid 後，大約多久之後較容易出現 linezolid-induced lactic acidosis ?

• 一般而言，長期使用 (> 28 天) 較容易出現  linezolid-induced lactic acidosis。
• 針對成人族群，根據南韓研究指出，相較於使用 linezolid 少於 6 週者，使用 linezolid 超過 6 週者，發生 lactic acidosis 的風險顯著較高 (p = 0.0014) [2]。
• 反觀孩童族群，土耳其研究的系列病例報告 (case series study) 指出，使用 linezolid 約 2 天後便可能發生 lactic acidosis，且發生率高達 16% [5]。

Q. 當使用 linezolid 的患者併用 metformin 或 NRTI (zidovudine, didanosine) 等具有可能會 lactic acidosis 的藥物，是否會加重此副作用的發生率？

• 以學理上來推測 －可能會。但目前 linezolid-induced lactic acidosis 大多局限於病例報告，尚缺乏足夠實證建立此併用是否具有風險加成。

        　　　

Q. 腎功能不好，是否可能加成 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率或嚴重性？

• Linezolid 本身僅有 30% 是由腎臟代謝，但 linezolid 在腎功能異常患者的 PK/PD 幾乎與腎功能正常患者無異，且研究中並未發現腎功能與 linezolid-induced lactic acidosis 具有顯著相關性。
• 雖然現有證據顯示腎功能並不會增添 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率，但由於腎功能障礙的患者本身平衡酸鹼與離子的能力較差，因此若是腎病患者發生 linezolid-induced lactic acidosis，可能因為腎臟更無法代償酸血症的狀況，導致患者快速惡化為致死性的酸中毒。

Q. 肝功能不好，是否可能加成 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率？

• 肝臟是 linezolid 主要的代謝路徑，據研究指出，肝功能異常者，linezolid 可能會在體內堆積至 4 - 6 倍的濃度；另一方面，乳酸主要是由肝臟進行代謝。因此，目前普遍認為，肝功能異常、肝硬化的患者，發生 linezolid-induced lactic acidosis 的風險較高。

      　　　

Q. Linezolid-induced lactic acidosis 的預後？

• 有研究指出死亡率約為 26% (9/35) [2]
• Linezolid-induced lactic acidosis 可能是沒有症狀的，故可能有些輕症或早期停藥的案例並未被納入或報導，故其致死率並不容易客觀計算。
• 若能早期發現，早期停藥，早期介入，高乳酸血症可望在 2 週內恢復正常。

  　　

Q. 所以咧？

• Keep the ADR in mind!
• 若患者需長期治療時，應審慎追蹤患者的電解質和血中乳酸濃度。
• 當患者出現噁心、嘔吐、換氣速度變快等症狀時，需要更加警覺是否發生 linezolid-induced lactic acidosis。

Q. 有沒有其他 linezolid 使用上應該要注意的副作用 [4]？

• 骨髓抑制 (myelosupression)，通常會在使用後第二週先出現血小板降低，乃至於白血球或全血球降低，應每週監測全血球計數 (CBC)。
• 低血糖
• MAO 抑制 & Serotonin syndrome (SS)：請避免併用 meperidine (pethidine, demerol), SSRI, SNRI，盡量避免併用 tramadol, TCA 等可能會影響 serotonin 的藥物。服藥期間避免攝取大量富含 tyramine 的食物。
• 神經病變：通常發生於使用超過 28 天或數個月以後，好發於末梢神經病變 (peripheral neuropathy) 之四肢末端麻木、刺痛，以及視神經病變 (optic neuropathy) 之複視、失焦與視野狹窄，若長期使用 linezolid，建議衛教患者並逐月追蹤。
• 腹瀉與偽膜性結腸炎

Reference

1. N Engl J Med. 2003 Jan 2;348(1):86-7.
2. Int J Infect Dis. 2015 Feb;31:47-52.
3. Protti A, Ronchi D, et al. Crit Care Med. 2015 Dec 9. [Epub ahead of print]
4. Diagn Microbiol Infect Dis. 2008 Dec;62(4):407-10. 
5. Int J Antimicrob Agents. 2014 Oct;44(4):334-6.