預防侵襲性黴菌感染的海神三叉戟 - Posaconazole (The Ideal Azole Prophylaxis of Invasive Fungal Infection: Posaconazole)

Poseidon by Erik VonLehmann

波賽頓 (Poseidon, Ποσειδών) 是海神
　　
嗯... 這跟商品名叫波賽特 (Posanol) 的 posaconazole 一點關係也沒有XD
　　
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侵襲性黴菌感染 (invasive fungal infection, IFI) 是免疫不全 (immunocompromised) 患者最常見的感染症與致死原因之一。因此，對於罹患 acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS) 之血癌患者，需要接受高劑量誘導化療（把體內惡性白血球全打掛），或是接受造血幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 並發生移植物抗宿主疾病 (graft vs. host disease, GVHD) 的患者，一般都建議投予 azole 類抗黴菌藥物預防 IFI (azole prophylaxis)。

  　　　　
近年來，由於 azole prophylaxis 的介入，IFI 出現的時機不但向後推遲，導致 IFI 的菌種也因 azole 的篩選而出現了版圖更迭 [1-3]：

• Pathogens: Aspergillus (~60%), Candida (~30%) & Zygomycosis (~10%)

• Candida 也因為 azole prophylaxis 的介入，產生了內部菌種重整：
• 以往常見的 C. albicans 被全面壓制
• 對 fluconazole 有高抗性的 C. krusei 和 C. glabrata 逐漸崛起

Posaconazole (Posanol, PCZ) 屬於新一代的 triazole 類抗黴菌藥物，殺菌效力較 fluconazole, itraconazole, voriconazole 為廣，除了能有效對抗 Candida 與 Aspergillus 之外，對 Fusarium sp., Mucormycosis (白黴菌病，亦稱 Zygomycosis) 等其他 Molds 與特殊菌種也具有抗菌效果，故 posaconazole 不僅被用以作為 azole prophylaxis 的首選，亦是難治型黴菌的後線治療用藥。






目前，對於 AML 或是 HSCT 作為 IFI prophylaxis 方面，posaconazole 普遍被認為是最具成本效益 (cost-effectiveness) 優勢的選擇 [4-5]。

Posaconazole 口服懸液劑 vs. 錠劑

根據藥理學研究的資料顯示，posaconazole 若要達到預防 IFI 之效果，其穩定狀態血中濃度 (Css) 應至少 > 700 ng/ml；而若要用於治療 IFI，則其 Css 必須提升至 > 1,000 ng/ml。目前研究皆認為，相較於口服懸液劑劑型，使用 posaconazole 錠劑能顯著地達到較高且較穩定的理想 Css：

使用 posaconazole 錠劑的患者雖然能達到較高的血中濃度，但副作用發生率卻並未隨之提高。此外，使用錠劑劑型的患者，較不易因併用制酸劑 (H2-blocker or proton pump inhibitor)、患者腹瀉、或出現 GVHD 等狀況而導致 Css 低於建議治療濃度，對患者 IFI 的預防與治療效果，應是更有保障的選擇 [6-7]。

劑量建議與調整 [8-9, 12-13]

• 不管是錠劑還是懸液劑型，posaconazole 使用的第一天都需要 loading。

• Posaconazole 錠劑用於預防與治療 IFI 的建議劑量都是一樣的；懸液劑則有所分別。

• 懸液劑型建議與食物併服（高脂肪食物尤佳）。

• Posaconazole 錠劑不建議撥半使用，亦不建議磨粉使用。

為了解決 posaconazole 懸液劑吸收不良的缺陷，藥廠開發了一種全新的 delayed release 劑型。此劑型是由 posaconazole 與 pH-sensitive polymer hypromellose acetate succinate (HPMCAS) 以特殊的製程 (hot-melt extrusion) 混合而成的 "drug-polymer combination"，提供了藥劑學上的兩大優勢 [14]：

1. pH-sensitive ─  HPMCAS 能減少其包覆的 posaconazole 在強酸環境下釋放，並待至腸道酸鹼環境下再行釋放，增加 posaconazole 的吸收。
2. prevent recrystallization  ─  HPMCAS 可減少 posaconazole 在腸道中發生再結晶化 (recrystallization)，提升吸收率與穩定性。

有了 HPMCAS 溫柔的懷抱，posaconazole 錠劑得以發揮極高的口服生體可用率，也較不易受吸收環境變化而產生顯著影響，依然能維持高效且穩定的血中濃度。

      

健保核准適應症 [8-13]

• 目前治療侵襲性麴菌感染 (invasive aspergillosis)、Scedosporium sp. 或是 Fusarium sp. 感染，主要還是以 voriconazole 為主（amphotericin B 也是另一個選擇），而 posaconazole 目前的主戰場仍是在「預防」 HSCT / AML / MDS 患者之 IFI 的部份。

• 在適應症方面，雖然對於 HSCT 患者而言，posaconazole 與 voriconazole 都有拿到適應症核准，但是在 AML / MDS 患者的部份，只有 posaconazole 拿到此適應症。

• Posaconazole 懸液劑有拿到難治型口咽念珠菌感染的適應症，而錠劑則無此適應症核可。

• Posaconazole 目前若用在「治療」方面，大概就是專打其他 azole 打不下來的菌種，或是先天對 voriconazole 具有抗性的 Mucormycosis。

治療花費粗估

• TW-DRG 三月份就要上路了，你用這麼藥幹嘛... 安心上路吧

• 這兒我們就不精算搭配的飲食花費等複雜的花費考量了，我們純粹就單價與治療天數 [8, 9, 11]：
• 在「預防」IFI 方面的花費：錠劑 > 懸液劑
• 在很少很少會用到的「治療」取向方面的花費：懸液劑 >> 錠劑

• 在最常用的「預防」IFI 方面，以 28 日療程計算，錠劑雖然貴了將近 5,000 元，但能夠維持較高與較穩定的血中濃度，以及不容易被其他藥物、飲食所影響而導致 breakthrough fungal infection，造成治療失敗（很多接受誘導化療後的病人都會出現食慾低落的問題，而因胃腸道出血需服用 PPI 的患者在比例也並不低），因此個人主觀看法認為這個這 5,000 元花下去是利大於弊的選擇。

結語

海神波賽特 Posaconazole 是一個相當昂貴的藥物，然而，它無疑是現役最強的預防侵襲性黴菌感染藥物。目前，臺灣有錠劑與懸液劑劑型，這兩種劑型彼此各擅勝場，服用方式也有所不同，處方時需格外注意。

References

1. Clin Infect Dis. 2009 Feb 1;48(3):265-73.  
2. Clin Infect Dis. 2010 Apr 15;50(8):1091-100.
3. Clin Infect Dis. 2010 Apr 15;50(8):1101-11.
4. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 2;60(1):376-86.
5. J Med Econ. 2015 May;18(5):341-8.
6. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Aug;59(8):4424-8. 
7. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Nov;58(11):6993-5. 
8. Posaconazole (Posanol®) 100 mg/tab 藥物仿單 
9. Posaconazole (Posanol®) 40 mg/ml; 105 ml/bot oral suspension 藥物仿單 
10. Voriconazole (Vfend®) 藥物仿單 
11. 西藥、醫療器材、化粧品許可證查詢。衛生福利部食品藥物管理署。Accessed Jan 12th, 2016。 
12. Micromedex 2.0. Truven Health Analytics, Inc. Greenwood Village, CO. Available at: http://www.micromedexsolutions.com. Accessed Jan 12th, 2016. 
13. Lexi-Drugs. Lexicomp. Wolters Kluwer Health, Inc. Hudson, OH. Available at: http://online.lexi.com. Accessed Jan 12th, 2016.
14. Clin Pharmacol. 2015 Dec 23;8:1-8.